In vivo toxicity of polyalkylcyanoacrylate (PACA) nanoparticles
Ved SINTEF i Trondheim er det utviklet nanopartikler som består av det biokompatible polymermaterialet poly(alkylcyanoakrylat) (PACA). De er dekket med polyetylenglykol for å gjøre dem usynlige for retikuloendoteliale systemet i lever og milt og dermed forlenge sirkulasjonstiden. Partiklene kan konjugeres med ulike proteiner for molekylær målsøking, noe som gjør dem spesielt interessante med tanke på bruk i målrettet drug delivery.
For at slike partikler skal kunne få praktisk anvendelse og kunne brukes til behandling av kreftpasienter i fremtiden, er det en forutsetning at både partiklenes effekt og sikkerhet er beskrevet. Det er kjent at nanopartikler kan ha uforutsette toksiske effekter, både med bakgrunn i biodistribusjon/eksponering i ulike organer, men også evne til å påvirke andre cellebiologiske mekanismer enn større partikler laget av samme materiale.
Det er derfor stort behov for å utvikle nye metoder for rask og objektiv evaluering av de toksiske effektene til nye nanopartikler, da sammenhengen mellom degraderingshastighet, kjemisk komposisjon(monomer, PEG-variant), størrelse og toksisitet er dårlig beskrevet.
Hensikten med dette forsøket er å vurdere om en metode basert på High Resolution Magic Angle Spinning (HR MAS) Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS) kan brukes til evaluering av in vivo toksisitet av PACA-partikler basert på metabolsk profilering (MR metabolomics).
Vi vil studere metabolsk profil i intakt vev fra lever og milt fra mus som har fått iv. injeksjon av en klinisk relevant dose PACA nanopartikler, og sammenligne profilen med den vi ser i mus som har fått 10x relevant dose. Profilene vil sammenlignes med dem fra ubehandlede kontroller, samt at vi vil bruke vev fra dyr som har fått kobber-nanopartikler som positiv kontroll (slike partikler er kjent for å utløse toksiske effekter i lever og milt). Vi vil studere 2 typer PACA-partikler (POCA og PIHCA) som har utvist ulikt potensiale for toksisitet i in vitro-forsøk.
Totalt vil vi benytte 58 mus i forsøket. Toksiske effekter av nanopartikler er avhengige av et samspill mellom biodistribusjon/eksponering, lokal transport av partikler i ulike organer og vev, samt internalisering i celler. Det er derfor nødvendig ikke tilstrekkelig å studere toksisitet in vitro. Av hensyn til dyrevelferd vil forsøkene avsluttes på et tidlig tidspunkt, før dyrene utvikler kliniske tegn på leverskade.
På denne måten ønsker vi å se om a) HR MAS MRS kan fange opp subklinisk levertoksisitet, og b) sammenligne de metabolske effektene av PACA-partikler med effekten av kobber-nanopartikler, for å vurdere PACA-partiklenes potensielle toksisitet og c) vurdere dose/respons-forholdet i eventuell toksisitet av PACA-partikler.
Lignende PACA partikler er testet i tidligere forsøk (FOTS 5773 og FOTS 7586), men med fokus på biodistrubusjon og potensiale for bruk i drug delivery-applikasjoner.
For at slike partikler skal kunne få praktisk anvendelse og kunne brukes til behandling av kreftpasienter i fremtiden, er det en forutsetning at både partiklenes effekt og sikkerhet er beskrevet. Det er kjent at nanopartikler kan ha uforutsette toksiske effekter, både med bakgrunn i biodistribusjon/eksponering i ulike organer, men også evne til å påvirke andre cellebiologiske mekanismer enn større partikler laget av samme materiale.
Det er derfor stort behov for å utvikle nye metoder for rask og objektiv evaluering av de toksiske effektene til nye nanopartikler, da sammenhengen mellom degraderingshastighet, kjemisk komposisjon(monomer, PEG-variant), størrelse og toksisitet er dårlig beskrevet.
Hensikten med dette forsøket er å vurdere om en metode basert på High Resolution Magic Angle Spinning (HR MAS) Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS) kan brukes til evaluering av in vivo toksisitet av PACA-partikler basert på metabolsk profilering (MR metabolomics).
Vi vil studere metabolsk profil i intakt vev fra lever og milt fra mus som har fått iv. injeksjon av en klinisk relevant dose PACA nanopartikler, og sammenligne profilen med den vi ser i mus som har fått 10x relevant dose. Profilene vil sammenlignes med dem fra ubehandlede kontroller, samt at vi vil bruke vev fra dyr som har fått kobber-nanopartikler som positiv kontroll (slike partikler er kjent for å utløse toksiske effekter i lever og milt). Vi vil studere 2 typer PACA-partikler (POCA og PIHCA) som har utvist ulikt potensiale for toksisitet i in vitro-forsøk.
Totalt vil vi benytte 58 mus i forsøket. Toksiske effekter av nanopartikler er avhengige av et samspill mellom biodistribusjon/eksponering, lokal transport av partikler i ulike organer og vev, samt internalisering i celler. Det er derfor nødvendig ikke tilstrekkelig å studere toksisitet in vitro. Av hensyn til dyrevelferd vil forsøkene avsluttes på et tidlig tidspunkt, før dyrene utvikler kliniske tegn på leverskade.
På denne måten ønsker vi å se om a) HR MAS MRS kan fange opp subklinisk levertoksisitet, og b) sammenligne de metabolske effektene av PACA-partikler med effekten av kobber-nanopartikler, for å vurdere PACA-partiklenes potensielle toksisitet og c) vurdere dose/respons-forholdet i eventuell toksisitet av PACA-partikler.
Lignende PACA partikler er testet i tidligere forsøk (FOTS 5773 og FOTS 7586), men med fokus på biodistrubusjon og potensiale for bruk i drug delivery-applikasjoner.