Påvirker prenatal eksponering for metadon eller buprenorfin akutte fødselsutfall og neurobiologisk utvikling?
Dette prosjektet er en kontrollert, eksperimentell studie for å undersøke hvordan prenatal eksponering for metadon eller buprenorfin (medikamenter som brukes i legemiddelassistert rehabilitering av heroinavhengige) påvirker den nevrobiologiske utviklingen til avkommet, sammenliknet med opprettholdt heroineksponering og total detoksifisering fra opioider. Avkommet vil undersøkes for ulike fødselsutfall, utviklingsparametere, nivå av stresshormoner og neonatal atferd. Vi vil i tillegg benytte atferdstester for å studere kognitiv funksjonsevne, samt studere ekspresjonen av hjerneproteiner viktige for synaptisk funksjonalitet og myelinering på ulike tidspunkt etter fødsel. Noe abstinens i forbindelse med eksponeringen vil kunne forekomme, men tidligere data og erfaringer indikerer ikke at den planlagte eksponeringen vil påføre dyrene smerte/lidelse. Vi har tidligere erfaring med liknende forsøk i voksne hannrotter og hannmus.
Både i Norge og mange andre land er legemiddelassistert rehabilitering (LAR) med metadon eller buprenorfin den anbefalte behandlingen for heroinavhengighet. Denne anbefalingen gjelder også for gravide heroinmisbrukere til tross for at kunnskapen om effekter på fosteret/barnet etter prenatal opioideksponering er mangelfull og til dels motstridende. Den gravide anbefales ikke å avslutte all opioidbruk under svangerskapet. Dette fordi en er redd for alvorlige konsekvenser både for moren og det ufødte barnet (tilbakefall til heroinmisbruk, dødsfall, prenatale abstinenser og spontanabort). Per i dag foreligger det imidlertid ingen sterke holdepunkter for å si at kontrollert nedtrapping av opioidbruk under graviditeten er forbundet med noen risiko for fosteret. Samlet sett er dagens anbefalinger basert på et mangelfullt og til dels motstridende datagrunnlag. Mer kunnskap på dette feltet vil derfor ha stor verdi for helsemyndighetene og behandlingsapparatet i deres arbeid med å tilby best mulig behandling til gravide heroinavhengige mødre og deres barn.
I denne studien skal hunnrotter (Wistar) eksponeres for opioider før parring og under graviditeten. Totalt søkes det om å få bruke 148 kjønnsmodne/gravide hunnrotter, samt deres avkom (1406 stk; beregnet ut fra en gjennomsnittlig kullstørrelse for Wistar på 9.5 individer).
Det er ikke mulig å studere akutte fødselsutfall og langvarige effekter på neuronal utvikling i avkommet etter prenatal eksponering for et stoff uten å bruke levende dyr. Ulike in vitro studier vil kunne benyttes som supplement, men vil aldri kunne bli et fullgodt alternativ. Det vil bestrebes å benytte alle individer i alle kull. Hvert avkom vil bli brukt til å frembringe flere ulike typer data, eks data på fødselsutfall, blodanalyser og proteinekspresjon. Hverken mødrene eller avkommet skal utsettes for eksponering eller gjennomgå forsøk som antas å innebære smerte/lidelse. Dersom det likevel skulle oppstå mistanke om dette vil dyrene vurderes avlivet i samråd med personell på dyreavdelingen. Avlivningsmetode vil være dekapitering med gilijotine.
Testsubstansene vil gis subkutant (sc), enten som daglige injeksjoner eller via en osmotisk pumpe som legges under huden. Innsetting av pumpen gjøres ved et enkelt og kortvarig kirurgisk inngrep mens dyret er anestesert, og smertelindring vil bli gitt post-operativt ved behov. Dyrene følges opp tett gjennom hele forsøksperioden. Blodprøver fra mor tas fra haleveven, men hun ligger i et fengslingsnett tilpasset rotter. Blodprøver fra avkommet tas ved tomtapping etter at dyret er lagt i isoflurananestesi. Hjernevev tas etter dekapitering.
Både i Norge og mange andre land er legemiddelassistert rehabilitering (LAR) med metadon eller buprenorfin den anbefalte behandlingen for heroinavhengighet. Denne anbefalingen gjelder også for gravide heroinmisbrukere til tross for at kunnskapen om effekter på fosteret/barnet etter prenatal opioideksponering er mangelfull og til dels motstridende. Den gravide anbefales ikke å avslutte all opioidbruk under svangerskapet. Dette fordi en er redd for alvorlige konsekvenser både for moren og det ufødte barnet (tilbakefall til heroinmisbruk, dødsfall, prenatale abstinenser og spontanabort). Per i dag foreligger det imidlertid ingen sterke holdepunkter for å si at kontrollert nedtrapping av opioidbruk under graviditeten er forbundet med noen risiko for fosteret. Samlet sett er dagens anbefalinger basert på et mangelfullt og til dels motstridende datagrunnlag. Mer kunnskap på dette feltet vil derfor ha stor verdi for helsemyndighetene og behandlingsapparatet i deres arbeid med å tilby best mulig behandling til gravide heroinavhengige mødre og deres barn.
I denne studien skal hunnrotter (Wistar) eksponeres for opioider før parring og under graviditeten. Totalt søkes det om å få bruke 148 kjønnsmodne/gravide hunnrotter, samt deres avkom (1406 stk; beregnet ut fra en gjennomsnittlig kullstørrelse for Wistar på 9.5 individer).
Det er ikke mulig å studere akutte fødselsutfall og langvarige effekter på neuronal utvikling i avkommet etter prenatal eksponering for et stoff uten å bruke levende dyr. Ulike in vitro studier vil kunne benyttes som supplement, men vil aldri kunne bli et fullgodt alternativ. Det vil bestrebes å benytte alle individer i alle kull. Hvert avkom vil bli brukt til å frembringe flere ulike typer data, eks data på fødselsutfall, blodanalyser og proteinekspresjon. Hverken mødrene eller avkommet skal utsettes for eksponering eller gjennomgå forsøk som antas å innebære smerte/lidelse. Dersom det likevel skulle oppstå mistanke om dette vil dyrene vurderes avlivet i samråd med personell på dyreavdelingen. Avlivningsmetode vil være dekapitering med gilijotine.
Testsubstansene vil gis subkutant (sc), enten som daglige injeksjoner eller via en osmotisk pumpe som legges under huden. Innsetting av pumpen gjøres ved et enkelt og kortvarig kirurgisk inngrep mens dyret er anestesert, og smertelindring vil bli gitt post-operativt ved behov. Dyrene følges opp tett gjennom hele forsøksperioden. Blodprøver fra mor tas fra haleveven, men hun ligger i et fengslingsnett tilpasset rotter. Blodprøver fra avkommet tas ved tomtapping etter at dyret er lagt i isoflurananestesi. Hjernevev tas etter dekapitering.