Preclinical studies with mangafodipir_ICTargets
1 Formål
Preklinisk studie for å undersøke bruken av et nytt mangan-basert MR-kontrastmiddelet mangafodipir som utvikles for bruk i pasienter med hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon (Heart Failure with preserved Ejection Fraction -HFpEF). Mer enn 50% av hjertesviktpasienter har tilstanden HFpEF. Den prekliniske studien vil kartlegge optimal metode for kontrastmiddelinjeksjon, effekter av redusert cellulær kalsiuminfluks og forskjeller mellom friskt myocard og vev med økt ekstracellulær volumfraksjon.
2 Skadevirkninger
Forsøkene vil bli gjennomført som akuttforsøk med terminalt endepunkt. Eksperimentene blir gjennomført i generell anestesi med dekkende humane endepunkter i operasjonsrom designet for human bruk på Intervensjonssenteret ved Oslo universitetssykehus HF. Risiko for skade er vurdert som lav, og det kliniske teamet som er involvert har lang erfaring med lignende prekliniske og kliniske eksperimenter. Det eksperimentelle preparatet er ikke toksisk, og radioaktiv ståling eller annet skadelig materiale vil ikke bli benyttet.
3 Forventet nytteverdi
Forsøkene vil danne grunnlag for iterativ optimalisering av metodebruk ved injeksjonsmetode og effekter i hjertet ved bruk av manganbasert kontrastmiddel. Et endepunkt er å kartlegge hvor sensitiv mangafodipir er til å kvantifisere redusert kalsiuminflux i hjertemuskulatur i en situasjon med konstant ekstracellulært volum. Fibroselignende tilstand vil bli indusert med kalsiumkanal blokker brukt i intervensjonsgruppen. Et annet endepunkt er testing av bolusinjeksjon som en ny metode for administrering og dataanalyse. Eksperimentene er første ledd i utvikling av et MR-kontrastmiddel, og resultater av forsøkene vil danne grunnlag for human anvendelse på pasienter med HFpEF.
4 Antall dyr og art
Det planlegges inntil 4 pilotforsøk for å etablere metoden. Deretter vil det bli en intervensjonsgruppe på 6 dyr, og en kontrollgruppe på 6 dyr. Gruppestørrelsene anses som adekvate for analyse og oppnåelse av signifikante statistiske resultater. Art vil være voksne griser.
5 Hvordan etterleve 3R
Antallet forsøksdyr er redusert til et minimum. Metoden er raffinert med referanse til andre forskningsgruppers erfaringer og det er foretatt datasimuleringer av virkningsmekanismer for redusert kalsumkanal influx. Det kan likevel ikke erstatte prekliniske eksperimetnter der virkningmekanismer , administrasjnsmetode, fininstilling av MR-sekvenser og resultater for
statistisk dataanalyse er nødvendige og ikke kan oppnå på annen måte.
Preklinisk studie for å undersøke bruken av et nytt mangan-basert MR-kontrastmiddelet mangafodipir som utvikles for bruk i pasienter med hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon (Heart Failure with preserved Ejection Fraction -HFpEF). Mer enn 50% av hjertesviktpasienter har tilstanden HFpEF. Den prekliniske studien vil kartlegge optimal metode for kontrastmiddelinjeksjon, effekter av redusert cellulær kalsiuminfluks og forskjeller mellom friskt myocard og vev med økt ekstracellulær volumfraksjon.
2 Skadevirkninger
Forsøkene vil bli gjennomført som akuttforsøk med terminalt endepunkt. Eksperimentene blir gjennomført i generell anestesi med dekkende humane endepunkter i operasjonsrom designet for human bruk på Intervensjonssenteret ved Oslo universitetssykehus HF. Risiko for skade er vurdert som lav, og det kliniske teamet som er involvert har lang erfaring med lignende prekliniske og kliniske eksperimenter. Det eksperimentelle preparatet er ikke toksisk, og radioaktiv ståling eller annet skadelig materiale vil ikke bli benyttet.
3 Forventet nytteverdi
Forsøkene vil danne grunnlag for iterativ optimalisering av metodebruk ved injeksjonsmetode og effekter i hjertet ved bruk av manganbasert kontrastmiddel. Et endepunkt er å kartlegge hvor sensitiv mangafodipir er til å kvantifisere redusert kalsiuminflux i hjertemuskulatur i en situasjon med konstant ekstracellulært volum. Fibroselignende tilstand vil bli indusert med kalsiumkanal blokker brukt i intervensjonsgruppen. Et annet endepunkt er testing av bolusinjeksjon som en ny metode for administrering og dataanalyse. Eksperimentene er første ledd i utvikling av et MR-kontrastmiddel, og resultater av forsøkene vil danne grunnlag for human anvendelse på pasienter med HFpEF.
4 Antall dyr og art
Det planlegges inntil 4 pilotforsøk for å etablere metoden. Deretter vil det bli en intervensjonsgruppe på 6 dyr, og en kontrollgruppe på 6 dyr. Gruppestørrelsene anses som adekvate for analyse og oppnåelse av signifikante statistiske resultater. Art vil være voksne griser.
5 Hvordan etterleve 3R
Antallet forsøksdyr er redusert til et minimum. Metoden er raffinert med referanse til andre forskningsgruppers erfaringer og det er foretatt datasimuleringer av virkningsmekanismer for redusert kalsumkanal influx. Det kan likevel ikke erstatte prekliniske eksperimetnter der virkningmekanismer , administrasjnsmetode, fininstilling av MR-sekvenser og resultater for
statistisk dataanalyse er nødvendige og ikke kan oppnå på annen måte.