Kan immunitet mot myelomatose være årsaken til at noen pasienter overlever lengre?
1Formål
Myelomatose er forårsaket av maligne plasmaceller i beinmargen og gir symptomer som beindestruksjon, anemi, nyresvikt og infeksjoner. Selv om nye legemidler har økt overlevelsestiden for pasienter, er det fremdeles en uhelbredelig sykdom. Det er stor forskjell i overlevelse og hvordan pasientene responderer på behandling og det kan være vanskelig å forutsi hvem som kan leve lenge. En av hypotesene til lang overlevelse er at pasienter kan utvikle immunitet mot tumor og er da i remisjon over en lang tid. Hvis dette er tilfelle kan det bety at vaksinering mot tumor og/eller immunterapi kan øke overlevelse. Vi ønsker å teste hypotesen at immunitet mot tumor kan gi økt overlevelse med å benytte Vk*MYC musemodellen.
2 Skadevirkninger
Tumorceller vil bli injisert intravenøst, og tumorvekst vil bli fulgt vha blodprøver. Behandling gis ip. Musene vil bli fulgt tett, og vil bli avlivet når blodprøver og/eller symptomer tyder på høy tumorbyrde. Forsøket klassifiseres som moderat belastende.
3 Forventet nytteverdi
Hvis immunitet mot tumor fører til økt overlevelse i mus og immuncellene i mus ligner på de vi finner i beinmarg på myelompasienter, kan det bety at vaksinering mot tumor og/eller immunterapi kan øke overlevelse i mennesker også.
4 Antall dyr og art
Vi ønsker å teste denne hypotesen med å benytte Vk*MYC, en musemodell av myelomatose hvor myelomceller vokser i C57BL/6 mus.
Eksperimentet skal gjøres i tre deler. I den første skal vi teste om mus som har hatt tumor og er kurert med proteasom hemmer blir immune slik at det tar lengre tid før de utvikler myelomatose neste gang de blir transplantert med tumor. Vi trenger å teste når proteasomhemmer skal injisterer for at tumorvekst hemmes. Hvis den blir injistert ved for høy eller for lav tumor mengde virker ikke hemmingen.
I den andre delen vil vi bestemme om immune (memory) T celler er ansvarlige for økt overlevelse. Da skal vi injisere naive mus med memory T celler fra mus som har hatt tumor. Musene blir så transplantert med tumor og M komponent bestemt i blodprøver.
I det tredje eksperimentet vil vi undersøke hvilke T celler er viktige for overlevelse. Vi ønsker å transplantere CD8 og CD4 knock-out mus med tumor etter å ha gitt noen av musene immune T celler. Tumor reduksjon bestemmes i blod, milt og beinmarg som beskrevet.
Til sammen =180 mus
5 Hvordan etterleve 3R
Vi har brukt resultater fra tidligere eksperiment og publikasjoner for å estimere antall mus og redusere dette så mye som mulig. Dyrene følges nøye og tas ut på et tidlig stadium i sykdomsutviklingen, før de utvikler kraftige symptomer. De oppstalles i beriket miljø, i stabile sosiale grupper. Alle prosedyrer utføres av godt trent personale slik at belastningen på dyrene blir så liten som mulig.
Myelomatose er forårsaket av maligne plasmaceller i beinmargen og gir symptomer som beindestruksjon, anemi, nyresvikt og infeksjoner. Selv om nye legemidler har økt overlevelsestiden for pasienter, er det fremdeles en uhelbredelig sykdom. Det er stor forskjell i overlevelse og hvordan pasientene responderer på behandling og det kan være vanskelig å forutsi hvem som kan leve lenge. En av hypotesene til lang overlevelse er at pasienter kan utvikle immunitet mot tumor og er da i remisjon over en lang tid. Hvis dette er tilfelle kan det bety at vaksinering mot tumor og/eller immunterapi kan øke overlevelse. Vi ønsker å teste hypotesen at immunitet mot tumor kan gi økt overlevelse med å benytte Vk*MYC musemodellen.
2 Skadevirkninger
Tumorceller vil bli injisert intravenøst, og tumorvekst vil bli fulgt vha blodprøver. Behandling gis ip. Musene vil bli fulgt tett, og vil bli avlivet når blodprøver og/eller symptomer tyder på høy tumorbyrde. Forsøket klassifiseres som moderat belastende.
3 Forventet nytteverdi
Hvis immunitet mot tumor fører til økt overlevelse i mus og immuncellene i mus ligner på de vi finner i beinmarg på myelompasienter, kan det bety at vaksinering mot tumor og/eller immunterapi kan øke overlevelse i mennesker også.
4 Antall dyr og art
Vi ønsker å teste denne hypotesen med å benytte Vk*MYC, en musemodell av myelomatose hvor myelomceller vokser i C57BL/6 mus.
Eksperimentet skal gjøres i tre deler. I den første skal vi teste om mus som har hatt tumor og er kurert med proteasom hemmer blir immune slik at det tar lengre tid før de utvikler myelomatose neste gang de blir transplantert med tumor. Vi trenger å teste når proteasomhemmer skal injisterer for at tumorvekst hemmes. Hvis den blir injistert ved for høy eller for lav tumor mengde virker ikke hemmingen.
I den andre delen vil vi bestemme om immune (memory) T celler er ansvarlige for økt overlevelse. Da skal vi injisere naive mus med memory T celler fra mus som har hatt tumor. Musene blir så transplantert med tumor og M komponent bestemt i blodprøver.
I det tredje eksperimentet vil vi undersøke hvilke T celler er viktige for overlevelse. Vi ønsker å transplantere CD8 og CD4 knock-out mus med tumor etter å ha gitt noen av musene immune T celler. Tumor reduksjon bestemmes i blod, milt og beinmarg som beskrevet.
Til sammen =180 mus
5 Hvordan etterleve 3R
Vi har brukt resultater fra tidligere eksperiment og publikasjoner for å estimere antall mus og redusere dette så mye som mulig. Dyrene følges nøye og tas ut på et tidlig stadium i sykdomsutviklingen, før de utvikler kraftige symptomer. De oppstalles i beriket miljø, i stabile sosiale grupper. Alle prosedyrer utføres av godt trent personale slik at belastningen på dyrene blir så liten som mulig.