Mekanismer for elektrisk remodelering etter hjerteinfarkt
1 Formål
Forstyrrelser i hjertets elektriske aktivitet og hjerterytmeforstyrrelser (arytmier) etter hjerteinfarkt fører til økt sykelighet, er forbundet med dårligere prognose for pasienter, og er den vanligste årsaken til plutselig hjertedød. Dagens behandling er uspesifikk og forbundet med bivirkninger, mens risikovurderingen er mangelfull. Bedre forståelse av prosessene som leder til arytmier etter infarkt er nødvendig for å utvikle ny behandling og bedre risikovurdering. Vi ønsker å studere hvordan mekaniske og geometriske endringer i hjertet som følge av infarkt kan føre til elektriske forandringer som øker risikoen for arytmi. Til dette bruker vi ulike metoder for å studere hjertets elektriske og mekaniske egenskaper i levende mus, i isolerte hjerter og i enkeltceller. For å identifisere spesifikke hjerteceller med spesiell betydning for arytmier og betydningen av enkelte proteiner bruker vi genmodifiserte mus.
2 Skadevirkninger
Halvparten av musene vil påføres hjerteinfarkt ved en thorakotomiprosedyre under generell anestesi med ligering av en koronararterie. Den andre halvparten vil gjennomgå samme inngrep, men uten ligering av akoronararterie. Noen av musene vil få intraperitoneale injeksjoner. Dett gir kortvarig lett smerte. Medikamenter som utløser høy hjertefrekvens/-arytmi kan utløse kortvarig stress. Implantasjon av subkutan sender for overvåkning av hjerterytme medfører kortvarig lett-moderat smerte. Undersøkelser av hjertet med ultralyd og MR krever full narkose med gassanestesi som medfører kortvarig allmenn påvirkning en periode etter anestesien.
3 Forventet nytteverdi
I løpet av prosjektperioden vil prosjektet gi økt forståelse av prosessene som fører til hjerterytmeforstyrrelser og hjertestans etter hjerteinfarkt. Vi vil også identifisere proteiner som er sentrale i prosessene som endrer hjertemuskelcellenes elektrofsyiologiske egenskaper slik at risikoen for arytmi øker, og molekylære markører som kan brukes til å gjenkjenne disse cellene. Disse funnene vil danne utgangspunkt for undersøkelser i et parallelt prosjekt med gris (FOTS ID 27108). Undersøkelsene i mus gjør at vi bedre kan målrette forsøkene, og redusere antall gris som brukes. Etter prosjektperioden ønsker vi å bruke funnene fra mus og gris til å utvikle nye behandlingsprinsipper for å forebygge hjerterytmeforstyrrelser etter hjerteinfarkt. På lang sikt vil dette kunne føre til bedre behandling og mer presis risikovurdering for pasienter med hjerteinfarkt.
4 Antall dyr og art
2216 mus (maksimalt antall)
5 Hvordan etterleve 3R
- Vi reduserer antall forsøksdyr ved å bruke data og biologisk materiale fra hvert forsøksdyr til så mange forsøkstyper som mulig. Vi gjør også intermitterende dataanalyser for å vurdere antall dyr som er nødvendig for hver forsøkstype.
- Vi forbedrer håndteringen av dyr ved at alle prosedyrer diskuteres åpent og bredt i kollegiet ved vår institusjon, som omfatter ca. 70 vitenskapelige og teknisk ansatte med ulik kompetanse. Spesialprosedyrer overlates til medarbeidere med relevant kompetanse som gjør prosedyrene regelmessig.
- Vi erstatter forsøk med dyr med matematisk modellering når det er mulig.
Forstyrrelser i hjertets elektriske aktivitet og hjerterytmeforstyrrelser (arytmier) etter hjerteinfarkt fører til økt sykelighet, er forbundet med dårligere prognose for pasienter, og er den vanligste årsaken til plutselig hjertedød. Dagens behandling er uspesifikk og forbundet med bivirkninger, mens risikovurderingen er mangelfull. Bedre forståelse av prosessene som leder til arytmier etter infarkt er nødvendig for å utvikle ny behandling og bedre risikovurdering. Vi ønsker å studere hvordan mekaniske og geometriske endringer i hjertet som følge av infarkt kan føre til elektriske forandringer som øker risikoen for arytmi. Til dette bruker vi ulike metoder for å studere hjertets elektriske og mekaniske egenskaper i levende mus, i isolerte hjerter og i enkeltceller. For å identifisere spesifikke hjerteceller med spesiell betydning for arytmier og betydningen av enkelte proteiner bruker vi genmodifiserte mus.
2 Skadevirkninger
Halvparten av musene vil påføres hjerteinfarkt ved en thorakotomiprosedyre under generell anestesi med ligering av en koronararterie. Den andre halvparten vil gjennomgå samme inngrep, men uten ligering av akoronararterie. Noen av musene vil få intraperitoneale injeksjoner. Dett gir kortvarig lett smerte. Medikamenter som utløser høy hjertefrekvens/-arytmi kan utløse kortvarig stress. Implantasjon av subkutan sender for overvåkning av hjerterytme medfører kortvarig lett-moderat smerte. Undersøkelser av hjertet med ultralyd og MR krever full narkose med gassanestesi som medfører kortvarig allmenn påvirkning en periode etter anestesien.
3 Forventet nytteverdi
I løpet av prosjektperioden vil prosjektet gi økt forståelse av prosessene som fører til hjerterytmeforstyrrelser og hjertestans etter hjerteinfarkt. Vi vil også identifisere proteiner som er sentrale i prosessene som endrer hjertemuskelcellenes elektrofsyiologiske egenskaper slik at risikoen for arytmi øker, og molekylære markører som kan brukes til å gjenkjenne disse cellene. Disse funnene vil danne utgangspunkt for undersøkelser i et parallelt prosjekt med gris (FOTS ID 27108). Undersøkelsene i mus gjør at vi bedre kan målrette forsøkene, og redusere antall gris som brukes. Etter prosjektperioden ønsker vi å bruke funnene fra mus og gris til å utvikle nye behandlingsprinsipper for å forebygge hjerterytmeforstyrrelser etter hjerteinfarkt. På lang sikt vil dette kunne føre til bedre behandling og mer presis risikovurdering for pasienter med hjerteinfarkt.
4 Antall dyr og art
2216 mus (maksimalt antall)
5 Hvordan etterleve 3R
- Vi reduserer antall forsøksdyr ved å bruke data og biologisk materiale fra hvert forsøksdyr til så mange forsøkstyper som mulig. Vi gjør også intermitterende dataanalyser for å vurdere antall dyr som er nødvendig for hver forsøkstype.
- Vi forbedrer håndteringen av dyr ved at alle prosedyrer diskuteres åpent og bredt i kollegiet ved vår institusjon, som omfatter ca. 70 vitenskapelige og teknisk ansatte med ulik kompetanse. Spesialprosedyrer overlates til medarbeidere med relevant kompetanse som gjør prosedyrene regelmessig.
- Vi erstatter forsøk med dyr med matematisk modellering når det er mulig.