Konsekvensen av revmatoid arthritt på utvikling av hjertesvikt
Epidemiologiske studier har avdekket at pasienter med revmatoid arthritt (RA) har dobbelt så høy forekomst av hjertesvikt. Årsaksmekanismene er derimot ukjente.
Formålet med forsøket: Studien søker å kartlegge betydningen av revmatoid arthritt (RA) på etablering og progresjon av hjertesvikt ved å avdekke betydningen av kardialt utgangspunkt, samt undersøke mekanistisk årsaksammenheng. Denne søknaden bygger på allerede godkjent søknad (FOTS-id. 14385), som var godkjent til og med 31.01.2022. Formålet med denne søknaden er utvidet tid på godkjennelsen slik at vi har god tid til å utføre og planlegge prosjektene grundig (med BALB/c-mus).
Forventet skadevirkning på dyrene: To intervensjoner vil ha skadevirkning på musene: thorakotomi (under anestesi og analgesi) og konstriksjon av aorta med påfølgende varierende hjertebelastning, samt immunologisk induksjon av monoarthitt.
Forventet nytteverdi av forsøkene: Ved å avklare på et mekanistisk nivå årsakssammenheng mellom RA og hjertesvikt vil vi kunne definere risikogrupper blant pasienter med RA for hjertesviktutvikling. Vi vil dessuten kunne danne grunnlag for nye behandlingsstrategier.
Antall og type dyr: Vi har allerede utført studie med DTH-modellen på C57Bl/6-mus (FOTS-id #14385), og planlegger nå å utføre studien på BALBc-mus. Det inngår 6 parallelle grupper (2 ulike aortakonstiksjonsgrader og en shamgruppe, med og uten RA). Mus av begge kjønn vil brukes, så totalt sett vil det inngå 12 parallelle grupper (hankjønn og hunkjønn, 2 ulike aortakontriksjonsgrader og en shamgruppe, med eller uten RA). Hovedendepunkt er systolisk hjertefunksjon (ejeksjonsfraksjon - EF %) målt ved ekkokardiografi og MR. Basert på kjent variasjon av EF% med aktuell modell basert på en definert grad av aortakonstriksjon og en antatt forverret funksjon med samtidig RA på 5 prosentpoeng vil studien trenge totalt 240 mus (20 mus i hver gruppe), dette inkluderer forventet frafall på 10% (peroperativ og kort postoperativ død etter aortakirurgi). Vi ønsker å kunne gjenta forsøket 1 gang for hunn mus slik at det der totalt trengs 360 mus. I tillegg vil vi utføre en tilleggsstudie der vi ser på inflammatorisk respons ved to ulike modifiseringer av nåværende DTH-modell, som vil kreve 40 mus ekstra.
Vi har også tidligere fått godkjent endringssøknad om RA-induksjon og ORAB på BALBc, og vi holder der på med å utføre piloter med totalt 80 BALBc-mus for å kartlegge hvordan ORAB og RA ved DTH-modellen hver for seg påvirker BALBc-mus.
Info om etterlevelse av 3R: Det finnes ingen alternative studier uten bruk av forsøksdyr som kan erstatte foreslått eksperiment. Hovedhensikten er å studere konsekvensen av den komplekse sirkulatoriske responsen mediert av RA på hjertet. Derimot er både aortakonstriksjonsmodellen og den eksperimentelle RA-modellen raffinert iht alternative modeller som gjør at antall forsøksdyr nødvendige er betydelig redusert. 1) Tradisjonelle aortakonstriksjonsmodeller ved bruk av ligatur og mal medførte både høyere peroperativ mortalitet og en betydelig større variasjon i konstriksjonsgrad. Ved bruk av standarisert ring er peroperativ dødelighet betydelig lavere og forventet belastningsgrad på hjertet mye mer homogen (som gir lavere variasjon og derav bruk for mindre antall dyr). RA modellen valgt gir også en svært høy grad av homogenitet iht sykdomsmanifestasjon sammenlignet med andre modeller og har en adskillig lavere negativ påvirkning på musene. Totalt sett betyr dette både behov for færre forsøksdyr enn alternativene og en klar forbedring iht negativ påvirkning på dyrehelsen.
Formålet med forsøket: Studien søker å kartlegge betydningen av revmatoid arthritt (RA) på etablering og progresjon av hjertesvikt ved å avdekke betydningen av kardialt utgangspunkt, samt undersøke mekanistisk årsaksammenheng. Denne søknaden bygger på allerede godkjent søknad (FOTS-id. 14385), som var godkjent til og med 31.01.2022. Formålet med denne søknaden er utvidet tid på godkjennelsen slik at vi har god tid til å utføre og planlegge prosjektene grundig (med BALB/c-mus).
Forventet skadevirkning på dyrene: To intervensjoner vil ha skadevirkning på musene: thorakotomi (under anestesi og analgesi) og konstriksjon av aorta med påfølgende varierende hjertebelastning, samt immunologisk induksjon av monoarthitt.
Forventet nytteverdi av forsøkene: Ved å avklare på et mekanistisk nivå årsakssammenheng mellom RA og hjertesvikt vil vi kunne definere risikogrupper blant pasienter med RA for hjertesviktutvikling. Vi vil dessuten kunne danne grunnlag for nye behandlingsstrategier.
Antall og type dyr: Vi har allerede utført studie med DTH-modellen på C57Bl/6-mus (FOTS-id #14385), og planlegger nå å utføre studien på BALBc-mus. Det inngår 6 parallelle grupper (2 ulike aortakonstiksjonsgrader og en shamgruppe, med og uten RA). Mus av begge kjønn vil brukes, så totalt sett vil det inngå 12 parallelle grupper (hankjønn og hunkjønn, 2 ulike aortakontriksjonsgrader og en shamgruppe, med eller uten RA). Hovedendepunkt er systolisk hjertefunksjon (ejeksjonsfraksjon - EF %) målt ved ekkokardiografi og MR. Basert på kjent variasjon av EF% med aktuell modell basert på en definert grad av aortakonstriksjon og en antatt forverret funksjon med samtidig RA på 5 prosentpoeng vil studien trenge totalt 240 mus (20 mus i hver gruppe), dette inkluderer forventet frafall på 10% (peroperativ og kort postoperativ død etter aortakirurgi). Vi ønsker å kunne gjenta forsøket 1 gang for hunn mus slik at det der totalt trengs 360 mus. I tillegg vil vi utføre en tilleggsstudie der vi ser på inflammatorisk respons ved to ulike modifiseringer av nåværende DTH-modell, som vil kreve 40 mus ekstra.
Vi har også tidligere fått godkjent endringssøknad om RA-induksjon og ORAB på BALBc, og vi holder der på med å utføre piloter med totalt 80 BALBc-mus for å kartlegge hvordan ORAB og RA ved DTH-modellen hver for seg påvirker BALBc-mus.
Info om etterlevelse av 3R: Det finnes ingen alternative studier uten bruk av forsøksdyr som kan erstatte foreslått eksperiment. Hovedhensikten er å studere konsekvensen av den komplekse sirkulatoriske responsen mediert av RA på hjertet. Derimot er både aortakonstriksjonsmodellen og den eksperimentelle RA-modellen raffinert iht alternative modeller som gjør at antall forsøksdyr nødvendige er betydelig redusert. 1) Tradisjonelle aortakonstriksjonsmodeller ved bruk av ligatur og mal medførte både høyere peroperativ mortalitet og en betydelig større variasjon i konstriksjonsgrad. Ved bruk av standarisert ring er peroperativ dødelighet betydelig lavere og forventet belastningsgrad på hjertet mye mer homogen (som gir lavere variasjon og derav bruk for mindre antall dyr). RA modellen valgt gir også en svært høy grad av homogenitet iht sykdomsmanifestasjon sammenlignet med andre modeller og har en adskillig lavere negativ påvirkning på musene. Totalt sett betyr dette både behov for færre forsøksdyr enn alternativene og en klar forbedring iht negativ påvirkning på dyrehelsen.