Betydningen av revmatoid artritt på hjertesvikt
Formål
Selv om flere observasjonsstudier viser sammenheng mellom RA og hjertesvikt finnes ingen studier som forklarer sammenhengen. Vi hevder at slik mekanistisk forståelse ikke lar seg etablere med kliniske studier.
Vi har utført en studie der eksperimentell hjertesvikt kombineres med en annen eksperimentell RA-modell (DTH-modellen) enn det som foreslås i dette prosjektet (FOTS-Id. 14385). I denne studien kunne vi vise at vår hjertesviktmodell var svært pålitelig iht forventet lav metodologisk variasjon og klinisk progresjon, dessuten at DTH-modellen også hadde lav metodologisk variasjon og hadde det vi vurderte å være en klinisk relevant systemisk inflammasjon. I denne studien fant vi ingen påvirkning av hjertesviktforløpet under samtidig RA. Fravær av "positive" funn i vår første studie kan derfor være en konsekvens av en eller flere årsaker:
1. Type, grad og lengde på systemisk inflammasjon.
2. Genetisk sårbarhet.
3. Kjønn.
4. Rekkefølgen iht når hjertesvikt og RA introduseres.
Vi planlegger nå en studie der flere av over nevnte parametere endres. Vi vil etablere en ny RA modell, CAIA-modellen. Denne modellen gir en annen type inflammasjon enn DTH-modellen, og det er grunn til å anta at inflammasjonen både er sterkere og lengre bestående. Vi vil i tillegg bruke en annen muselinje enn brukt i første prosjekt (BALB/c vs C57BL6), benytte både hann- og hunnmus og dessuten introdusere RA FØR induksjon av hjertesvikt. Hjertesvikt vil induseres (likt som i vår første eksperimentelle studie) ved forsnevring av aorta ascendens. Dyrene overvåkes nøye med tanke på for sterk betennelsesutvikling og vekttap. Det vil brukes objektive kriterier for å vurdere behov for smertelindrende behandling eller avslutning av eksperimentet.
Studien er todelt:
Del 1 - tidsstudie der vi vil kartlegge inflammasjonsutvikling over tid.
Del 2 - Basert på data fra del 1 vil mus randomiseres til CAIA eller sham, en viss tid etter dette igjen randomiseres til hjertesvikt eller sham og deretter undersøkes over en gitt tid med ekkokardiografi før avlivning og påfølgende undersøkelser av hjerte og blod. Vi antar at varigheten av forsøket per dyr ikke overskrider 3 måneder, men dersom del 1 av studien indikerer det kan det være aktuelt å forlenge varigheten opp til 4 måneder.
2 Skadevirkninger
Vi har solid erfaring med hjertesviktmodellen, og denne kombinert med DTH-utløst RA (vårt første prosjekt) ble objektivt konkludert (basert på kroppsvektutvikling og scoreskjema) å være "moderat belastende". Vi har ikke erfaringer med CAIA-modellen og har derfor valgt å definere dette prosjektet som "betydelig belastende".
3 Forventet nytteverdi
Resultat vil kunne gi føringer iht hva slags antirevmatisk behandling man bør gi pasienter med samtidig RA og hjertesvikt, dessuten danne grunnlag for nye behandlingsalternativer for pasienter med RA-hjertesviktkomorbiditeten.
4 Antall dyr og art
535 BALB/c
5 Hvordan etterleve 3R
Det finnes ingen alternative studier uten bruk av forsøksdyr som kan erstatte foreslåtte eksperiment. Med lav variasjon på både o-ring-operasjon og RA-modell reduseres antall dyr. Gassanestesi under operasjon og RA-induksjon gir rask oppvåkning og mindre varmetap, smertelindring og oppbløting av foret gir færre mus som når humant endepunkt og derfor bedre overlevelse.
Selv om flere observasjonsstudier viser sammenheng mellom RA og hjertesvikt finnes ingen studier som forklarer sammenhengen. Vi hevder at slik mekanistisk forståelse ikke lar seg etablere med kliniske studier.
Vi har utført en studie der eksperimentell hjertesvikt kombineres med en annen eksperimentell RA-modell (DTH-modellen) enn det som foreslås i dette prosjektet (FOTS-Id. 14385). I denne studien kunne vi vise at vår hjertesviktmodell var svært pålitelig iht forventet lav metodologisk variasjon og klinisk progresjon, dessuten at DTH-modellen også hadde lav metodologisk variasjon og hadde det vi vurderte å være en klinisk relevant systemisk inflammasjon. I denne studien fant vi ingen påvirkning av hjertesviktforløpet under samtidig RA. Fravær av "positive" funn i vår første studie kan derfor være en konsekvens av en eller flere årsaker:
1. Type, grad og lengde på systemisk inflammasjon.
2. Genetisk sårbarhet.
3. Kjønn.
4. Rekkefølgen iht når hjertesvikt og RA introduseres.
Vi planlegger nå en studie der flere av over nevnte parametere endres. Vi vil etablere en ny RA modell, CAIA-modellen. Denne modellen gir en annen type inflammasjon enn DTH-modellen, og det er grunn til å anta at inflammasjonen både er sterkere og lengre bestående. Vi vil i tillegg bruke en annen muselinje enn brukt i første prosjekt (BALB/c vs C57BL6), benytte både hann- og hunnmus og dessuten introdusere RA FØR induksjon av hjertesvikt. Hjertesvikt vil induseres (likt som i vår første eksperimentelle studie) ved forsnevring av aorta ascendens. Dyrene overvåkes nøye med tanke på for sterk betennelsesutvikling og vekttap. Det vil brukes objektive kriterier for å vurdere behov for smertelindrende behandling eller avslutning av eksperimentet.
Studien er todelt:
Del 1 - tidsstudie der vi vil kartlegge inflammasjonsutvikling over tid.
Del 2 - Basert på data fra del 1 vil mus randomiseres til CAIA eller sham, en viss tid etter dette igjen randomiseres til hjertesvikt eller sham og deretter undersøkes over en gitt tid med ekkokardiografi før avlivning og påfølgende undersøkelser av hjerte og blod. Vi antar at varigheten av forsøket per dyr ikke overskrider 3 måneder, men dersom del 1 av studien indikerer det kan det være aktuelt å forlenge varigheten opp til 4 måneder.
2 Skadevirkninger
Vi har solid erfaring med hjertesviktmodellen, og denne kombinert med DTH-utløst RA (vårt første prosjekt) ble objektivt konkludert (basert på kroppsvektutvikling og scoreskjema) å være "moderat belastende". Vi har ikke erfaringer med CAIA-modellen og har derfor valgt å definere dette prosjektet som "betydelig belastende".
3 Forventet nytteverdi
Resultat vil kunne gi føringer iht hva slags antirevmatisk behandling man bør gi pasienter med samtidig RA og hjertesvikt, dessuten danne grunnlag for nye behandlingsalternativer for pasienter med RA-hjertesviktkomorbiditeten.
4 Antall dyr og art
535 BALB/c
5 Hvordan etterleve 3R
Det finnes ingen alternative studier uten bruk av forsøksdyr som kan erstatte foreslåtte eksperiment. Med lav variasjon på både o-ring-operasjon og RA-modell reduseres antall dyr. Gassanestesi under operasjon og RA-induksjon gir rask oppvåkning og mindre varmetap, smertelindring og oppbløting av foret gir færre mus som når humant endepunkt og derfor bedre overlevelse.