Terapeutisk tumor challenge for evaluering av antitumoreffekt indusert av kombinasjonsterapi med Vaccibody DNA-vaksine og sjekkpunkt-/cytokinbehandling
1. Forsøkets formål
Det norske bioteknologiselskapet Nykode Therapeutics ASA (Nykode) har en unik vaksineteknologi som kan brukes til kreftbehandling. For å oppnå god effekt av immunterapi er man avhengig av at kreftcellene blir gjenkjent av immunsystemet, at det induseres tilstrekkelig ekspansjon av immunceller som gjenkjenner kreftcellene, og at kreftcellene ikke greier å kamuflere seg for immunsystemet. Flere studier har vist at det kan være effektivt å kombinere forskjellige, komplementære behandlingsstrategier for å oppnå en tilfredsstillende immunrespons mot kreften. Det er sannsynlig at ulike pasienter trenger ulike kombinasjonsstrategier og det er derfor av stor interesse å identifisere flere typer kombinasjoner som kan gi økt behandlingseffekt. Nykode har to pågående kliniske studier, VB N-01 og VB C-02, hvor pasientene blir behandlet med en DNA-vaksine som koder for hhv. neoantigener eller HPV-antigener. I en arm av VB N-01 vil pasienter med hode- og halskreft bli behandlet med Nykodes vaksine i kombinasjon med Nektar Therapeutics’ PEGylerte IL-2, Bempegaldesleukin (NKTR-214). I VB C-02 behandler Nykode i samarbeid med Roche pasienter med livmorhalskreft med en kombinasjon av vaksinen VB10.16 og atezolizumab (Tecentriq®). Hensikten med prosjektet det søkes om er å undersøke om andre immunterapier (sjekkpunkthemmere [CPIs] og/eller kostimulatorer) enn de som allerede testes i de to nevnte kliniske studiene kan gi økt tumorbeskyttelse i mus sammenlignet med DNA-vaksinen alene.
2. Skadevirkninger
Forsøkene klassifiseres som moderat belastende. Musene injiseres med en dødelig dose tumorceller. Musene vil bli bedøvet med sevofluran under tumorcelleinjeksjon, vaksinering og elektroporering, men vil oppleve noe smerte og ubehag i det elektroporerte området etter oppvåkning fra anestesi. Musene vil oppleve stress og forbigående smerte og ubehag ved injeksjon av sjekkpunkt hemmer/immunstimulator, samt ved evt. blodprøvetaking.
3. Forventet nytteverdi
Målet med forsøkene er å identifisere immunterapier som i kombinasjon med VB10 kan gi en sterk antitumoreffekt in vivo. Resultatene fra denne studien forventes å danne grunnlaget for utarbeidelse av søknader for kliniske studier i menneske.
4. Antall dyr og dyreart
I dette forsøket vil det bli brukt 560 mus. In vivo-eksperimenter er det eneste tilgjengelige alternativet for å teste antitumoreffekt av kreftvaksiner. For å kunne observere signifikante forskjeller mellom gruppene er det etter vår erfaring med denne typen forsøk, samt basert på andre publiserte studier med de aktuelle dyremodellene, hensiktsmessig med det antallet dyr vi beskriver her.
5. Hvordan etterleve 3R
Immunsystemet er komplekst og det finnes per i dag ingen alternativer til dyreforsøk for å studere effekten av DNA-vaksiner alene eller i kombinasjon med annen immunterapi. Vi har valgt immunologiske sjekkpunkthemmere og kostimulatorer som er av klinisk interesse for kombinasjon med kreftvaksinen vår og undersøker effekten av kombinasjonen i et mindre belastende immunogenisitetsforsøk (FOTS25198) før tumor challenge. For å redusere antallet dyr ytterligere vil vi benytte så få dyr per behandlingsgruppe som er nødvendig for å kunne tolke resultatene på en god måte. Dyrene i dette forsøket vil være under anestesi ved behandling og vi forventer ikke bivirkninger fra behandlingen. Vekst av tumor gjør dette til et moderat belastende forsøk og tilstanden til musene vil overvåkes tett under hele forsøket.
Det norske bioteknologiselskapet Nykode Therapeutics ASA (Nykode) har en unik vaksineteknologi som kan brukes til kreftbehandling. For å oppnå god effekt av immunterapi er man avhengig av at kreftcellene blir gjenkjent av immunsystemet, at det induseres tilstrekkelig ekspansjon av immunceller som gjenkjenner kreftcellene, og at kreftcellene ikke greier å kamuflere seg for immunsystemet. Flere studier har vist at det kan være effektivt å kombinere forskjellige, komplementære behandlingsstrategier for å oppnå en tilfredsstillende immunrespons mot kreften. Det er sannsynlig at ulike pasienter trenger ulike kombinasjonsstrategier og det er derfor av stor interesse å identifisere flere typer kombinasjoner som kan gi økt behandlingseffekt. Nykode har to pågående kliniske studier, VB N-01 og VB C-02, hvor pasientene blir behandlet med en DNA-vaksine som koder for hhv. neoantigener eller HPV-antigener. I en arm av VB N-01 vil pasienter med hode- og halskreft bli behandlet med Nykodes vaksine i kombinasjon med Nektar Therapeutics’ PEGylerte IL-2, Bempegaldesleukin (NKTR-214). I VB C-02 behandler Nykode i samarbeid med Roche pasienter med livmorhalskreft med en kombinasjon av vaksinen VB10.16 og atezolizumab (Tecentriq®). Hensikten med prosjektet det søkes om er å undersøke om andre immunterapier (sjekkpunkthemmere [CPIs] og/eller kostimulatorer) enn de som allerede testes i de to nevnte kliniske studiene kan gi økt tumorbeskyttelse i mus sammenlignet med DNA-vaksinen alene.
2. Skadevirkninger
Forsøkene klassifiseres som moderat belastende. Musene injiseres med en dødelig dose tumorceller. Musene vil bli bedøvet med sevofluran under tumorcelleinjeksjon, vaksinering og elektroporering, men vil oppleve noe smerte og ubehag i det elektroporerte området etter oppvåkning fra anestesi. Musene vil oppleve stress og forbigående smerte og ubehag ved injeksjon av sjekkpunkt hemmer/immunstimulator, samt ved evt. blodprøvetaking.
3. Forventet nytteverdi
Målet med forsøkene er å identifisere immunterapier som i kombinasjon med VB10 kan gi en sterk antitumoreffekt in vivo. Resultatene fra denne studien forventes å danne grunnlaget for utarbeidelse av søknader for kliniske studier i menneske.
4. Antall dyr og dyreart
I dette forsøket vil det bli brukt 560 mus. In vivo-eksperimenter er det eneste tilgjengelige alternativet for å teste antitumoreffekt av kreftvaksiner. For å kunne observere signifikante forskjeller mellom gruppene er det etter vår erfaring med denne typen forsøk, samt basert på andre publiserte studier med de aktuelle dyremodellene, hensiktsmessig med det antallet dyr vi beskriver her.
5. Hvordan etterleve 3R
Immunsystemet er komplekst og det finnes per i dag ingen alternativer til dyreforsøk for å studere effekten av DNA-vaksiner alene eller i kombinasjon med annen immunterapi. Vi har valgt immunologiske sjekkpunkthemmere og kostimulatorer som er av klinisk interesse for kombinasjon med kreftvaksinen vår og undersøker effekten av kombinasjonen i et mindre belastende immunogenisitetsforsøk (FOTS25198) før tumor challenge. For å redusere antallet dyr ytterligere vil vi benytte så få dyr per behandlingsgruppe som er nødvendig for å kunne tolke resultatene på en god måte. Dyrene i dette forsøket vil være under anestesi ved behandling og vi forventer ikke bivirkninger fra behandlingen. Vekst av tumor gjør dette til et moderat belastende forsøk og tilstanden til musene vil overvåkes tett under hele forsøket.