Preklinisk testing av antitumorimmunresponser etter kombinert behandling med stråling og hemmere av DNA-reparasjon.
1 Formål
Formålet med studien er å se hvorvidt en kombinert behandling bestående av bestråling og hemming av DNA-reparasjon kan øke graden av antitumorimmunresponser i mus med induserte tumorer. DNA-reparasjonen vil hemmes gjennom bruk av cellesyklussjekkpunktkinasehemmere eller en histondeacetylasehemmer. Ved hemming av DNA-reparasjon vil flere kreftceller dø etter bestråling. Denne økte graden av død kan føre til bedre aktivering av immunforsvaret, slik at immunforsvaret vil reagere på kreftcellene i høyere grad enn ved konvensjonell bestråling. Denne studien er en videreføring av studier utført på kreftceller in vitro, hvor vi har målt immunogen celledød og aktivering av endogene interferonresponser etter behandling med stråling og cellesyklussjekkpunktkinasehemmere. Bruken av dyreforsøk vil være avgjørende for å se om denne behandlingsstrategien vil kunne fungere i levende dyr, med tanke på videre muligheter for kliniske studier av behandlingsstrategien i menneskepasienter.
2 Skadevirkninger
Studien vil innebære å indusere tumorer i levende mus, men tumorstørrelsen vil holdes under kontroll for å redusere implikasjoner på musenes helse og adferd. Musene vil også gjennomgå bestråling av tumor (røntgenstråling). Dette vil skje under anestesi. Musene vil injiseres med løsninger av DNA-reparasjonshemmere, administrert i volum som følger god dyrevelferdspraksis. Hemmerne som vil benyttes er allerede utprøvd i kliniske tester på mennesker, og antas derfor ikke å påføre musene betydelig skade.
3 Forventet nytteverdi
Studien forventes å bidra med forståelse rundt hvorvidt den kombinerte behandlingen kan indusere immunresponser mot krefttumorer i levende modeller med komplett immunforsvar. Dette er en vesentlig del av veien mot nye kliniske studier med den kombinerte behandlingen og eventuell påfølgende behandling med immunterapi.
4 Antall dyr og art
Studien vil benytte seg av opptil 485 husmus (Mus musculus, linje C57BL/6JRj) oppavlet for bruk i dyreforsøk.
5 Hvordan etterleve 3R
Studien vil strebe mot å etterleve de tre R-er.
‘Replace’: Studien baserer seg på en kombinert behandling som er studert over lengre tid in vitro, med målinger av cellulær presentasjon av immunstimulerende faktorer. Overgangen til in vivo-forsøk er nødvendig da dette tilfører kunnskap som in vitro-baserte forsøk ikke vil kunne gi, med tanke på effekten i et komplett, fungerende immunforsvar.
‘Reduce’: Studien vil benytte et minste antall dyr som kreves for å få gode statistisk-vitenskapelige resultater, noe som vil øke nytteverdien av hvert dyr som inkuderes. Størrelsen på de statistiske enhetene/intervensjonsgruppene vil være kalkulert ut fra dette formålet.
‘Refine’: Inkluderte dyr vil akklimatiseres for bur og rom i to uker før eksperimentell oppstart. Dyrene vil også akklimatiseres for forsøksansvarlig. Dyrene huses etter gjeldende oppsett i godkjent fasilitet, med berikende elementer og tilgang på mat og drikke ad libitum. Dyrene vil løftes etter haleroten og fikseres ved trefingers nakkefoldgrep, i henhold til veterinært god praksis. Prosedyrer som utføres vil være innøvd, og gjennomføres med stadig fokus på optimalisering. Passende anestesi vil bli gitt ved injeksjon og bestråling. Musene vil overvåkes i 15 minutter etter injeksjon/bestråling/oppvåkning.
Formålet med studien er å se hvorvidt en kombinert behandling bestående av bestråling og hemming av DNA-reparasjon kan øke graden av antitumorimmunresponser i mus med induserte tumorer. DNA-reparasjonen vil hemmes gjennom bruk av cellesyklussjekkpunktkinasehemmere eller en histondeacetylasehemmer. Ved hemming av DNA-reparasjon vil flere kreftceller dø etter bestråling. Denne økte graden av død kan føre til bedre aktivering av immunforsvaret, slik at immunforsvaret vil reagere på kreftcellene i høyere grad enn ved konvensjonell bestråling. Denne studien er en videreføring av studier utført på kreftceller in vitro, hvor vi har målt immunogen celledød og aktivering av endogene interferonresponser etter behandling med stråling og cellesyklussjekkpunktkinasehemmere. Bruken av dyreforsøk vil være avgjørende for å se om denne behandlingsstrategien vil kunne fungere i levende dyr, med tanke på videre muligheter for kliniske studier av behandlingsstrategien i menneskepasienter.
2 Skadevirkninger
Studien vil innebære å indusere tumorer i levende mus, men tumorstørrelsen vil holdes under kontroll for å redusere implikasjoner på musenes helse og adferd. Musene vil også gjennomgå bestråling av tumor (røntgenstråling). Dette vil skje under anestesi. Musene vil injiseres med løsninger av DNA-reparasjonshemmere, administrert i volum som følger god dyrevelferdspraksis. Hemmerne som vil benyttes er allerede utprøvd i kliniske tester på mennesker, og antas derfor ikke å påføre musene betydelig skade.
3 Forventet nytteverdi
Studien forventes å bidra med forståelse rundt hvorvidt den kombinerte behandlingen kan indusere immunresponser mot krefttumorer i levende modeller med komplett immunforsvar. Dette er en vesentlig del av veien mot nye kliniske studier med den kombinerte behandlingen og eventuell påfølgende behandling med immunterapi.
4 Antall dyr og art
Studien vil benytte seg av opptil 485 husmus (Mus musculus, linje C57BL/6JRj) oppavlet for bruk i dyreforsøk.
5 Hvordan etterleve 3R
Studien vil strebe mot å etterleve de tre R-er.
‘Replace’: Studien baserer seg på en kombinert behandling som er studert over lengre tid in vitro, med målinger av cellulær presentasjon av immunstimulerende faktorer. Overgangen til in vivo-forsøk er nødvendig da dette tilfører kunnskap som in vitro-baserte forsøk ikke vil kunne gi, med tanke på effekten i et komplett, fungerende immunforsvar.
‘Reduce’: Studien vil benytte et minste antall dyr som kreves for å få gode statistisk-vitenskapelige resultater, noe som vil øke nytteverdien av hvert dyr som inkuderes. Størrelsen på de statistiske enhetene/intervensjonsgruppene vil være kalkulert ut fra dette formålet.
‘Refine’: Inkluderte dyr vil akklimatiseres for bur og rom i to uker før eksperimentell oppstart. Dyrene vil også akklimatiseres for forsøksansvarlig. Dyrene huses etter gjeldende oppsett i godkjent fasilitet, med berikende elementer og tilgang på mat og drikke ad libitum. Dyrene vil løftes etter haleroten og fikseres ved trefingers nakkefoldgrep, i henhold til veterinært god praksis. Prosedyrer som utføres vil være innøvd, og gjennomføres med stadig fokus på optimalisering. Passende anestesi vil bli gitt ved injeksjon og bestråling. Musene vil overvåkes i 15 minutter etter injeksjon/bestråling/oppvåkning.