ENPERITO toksisitet
1. Formål
Peritoneale metastaser er en samlebetegnelse på spredning av kreftceller til bukhinnen, oftest med utgangspunkt fra andre organer i og rundt buken. Kreftspredning til bukhinnen er forbundet med dårlige prognoser da det ofte oppdages seint i sykdomsforløpet. ENPERITO er en ny teknologi for lokal levering av cellegift til bukhinnen. Teknologien representerer en tryggere og mer effektiv behandling av peritoneale metastaser. Dette oppnås ved å kapsle cellegiften inn i nanopartikler utviklet av SINTEF. Nanopartiklene er designet for å gi lang oppholdstid av cellegift i buken. I et samarbeid med Radiumhospitalet har vi nylig vist at ENPERITO injisert direkte i bukhulen på rotte med peritoneale metastaser resulterte i betydelig økt overlevelse og forlenget levetid sammenlignet med cellegift alene. Hovedmålet med prosjektet er å utvikle en produktkandidat av ENPERITO og verifisere dens potensiale som en tryggere og mer effektiv behandling av metastaser i buken sammenlignet med standard behandling. I disse forsøkene ønsker vi å kartlegge hvilke bivirkninger partiklene kan medføre etter ip injeksjon gjennom ulike sikkerhets/toksisitetsanalyser. Noen få lovende produktkandidater er valgt ut på bakgrunn av grundig in vitro karakterisering. I parallelle studier kartlegges også farmakokinetikk og biodistribusjon av nanopartiklene, samt at mer omfattende effektstudier gjøres hos prosjektpartnere.
2. Skadevirkninger
Vi forventer ikke at nanopartiklene som injiseres vil føre til skadevirkninger hos rottene ettersom lignende partikler er grundig karakterisert i tidligere studier, men det er dette vi ønsker å undersøke. Tiden fra injeksjon til avlivning er relativt kort, og dosen cellegift som benyttes er sammenlignbar med det som har vært brukt i tidligere studier.
Nytteverdi
3. Forventet nytteverdi er behandlingsmetoder som er tryggere og mer effektive enn eksisterende alternativer for pasienter med peritoneale metastaser.
4. Antall dyr og art
Det søkes om 206 rotter. Disse får injisert nanopartikler med cellegift IP. Dyrene monitoreres over tid, og etter gitte tidspunkter vil dyrene avlives og blod og organer tas ut for videre prosessering for å se etter mulige bivirkninger.
5. 3R
Nanopartiklene som skal benyttes er karakterisert i flere tidligere in vitro studier, og kun de mest lovende typene benyttes videre. I denne studien ønsker vi å se på bivirkninger, noe som er vanskelig uten bruk av dyr. Der det er mulig benyttes in vitro forsøk og andre relevante modeller som alternativer. Ved alle injeksjoner vil dyrene være anestesert med isofluran. Ved alle prosesser som involverer anestesi/sedasjon vil dyret ligge på oppvarmet underlag slik at kroppstemperaturen er stabil, respirasjonen overvåkes visuelt og det tilstrebes at rottenes homeostase opprettholdes underveis. I tiden mellom intervensjoner vil de få oppholde seg i sine vante omgivelser sammen med de andre rottene i buret, med kontrollert miljø og miljøberikelse som er standard ved Avdeling for Komparativ Medisin, det vil si strø, redemateriale og skjulested samt fri tilgang på mat og vann. Dyrene overvåkes regelmessig ved bruk av scoreskjema for å overvåke allmenntilstand. Ved symptomer på smerte kan smertelindring gis og det er satt en rekke humane endepunkter slik at dyrene avlives dersom disse nås
Vi ønsker å benytte morfin som smertebehandling i forbindelse med ip-injeksjonene, fordi stoffene gir smerter i buken ved injeksjon.
Peritoneale metastaser er en samlebetegnelse på spredning av kreftceller til bukhinnen, oftest med utgangspunkt fra andre organer i og rundt buken. Kreftspredning til bukhinnen er forbundet med dårlige prognoser da det ofte oppdages seint i sykdomsforløpet. ENPERITO er en ny teknologi for lokal levering av cellegift til bukhinnen. Teknologien representerer en tryggere og mer effektiv behandling av peritoneale metastaser. Dette oppnås ved å kapsle cellegiften inn i nanopartikler utviklet av SINTEF. Nanopartiklene er designet for å gi lang oppholdstid av cellegift i buken. I et samarbeid med Radiumhospitalet har vi nylig vist at ENPERITO injisert direkte i bukhulen på rotte med peritoneale metastaser resulterte i betydelig økt overlevelse og forlenget levetid sammenlignet med cellegift alene. Hovedmålet med prosjektet er å utvikle en produktkandidat av ENPERITO og verifisere dens potensiale som en tryggere og mer effektiv behandling av metastaser i buken sammenlignet med standard behandling. I disse forsøkene ønsker vi å kartlegge hvilke bivirkninger partiklene kan medføre etter ip injeksjon gjennom ulike sikkerhets/toksisitetsanalyser. Noen få lovende produktkandidater er valgt ut på bakgrunn av grundig in vitro karakterisering. I parallelle studier kartlegges også farmakokinetikk og biodistribusjon av nanopartiklene, samt at mer omfattende effektstudier gjøres hos prosjektpartnere.
2. Skadevirkninger
Vi forventer ikke at nanopartiklene som injiseres vil føre til skadevirkninger hos rottene ettersom lignende partikler er grundig karakterisert i tidligere studier, men det er dette vi ønsker å undersøke. Tiden fra injeksjon til avlivning er relativt kort, og dosen cellegift som benyttes er sammenlignbar med det som har vært brukt i tidligere studier.
Nytteverdi
3. Forventet nytteverdi er behandlingsmetoder som er tryggere og mer effektive enn eksisterende alternativer for pasienter med peritoneale metastaser.
4. Antall dyr og art
Det søkes om 206 rotter. Disse får injisert nanopartikler med cellegift IP. Dyrene monitoreres over tid, og etter gitte tidspunkter vil dyrene avlives og blod og organer tas ut for videre prosessering for å se etter mulige bivirkninger.
5. 3R
Nanopartiklene som skal benyttes er karakterisert i flere tidligere in vitro studier, og kun de mest lovende typene benyttes videre. I denne studien ønsker vi å se på bivirkninger, noe som er vanskelig uten bruk av dyr. Der det er mulig benyttes in vitro forsøk og andre relevante modeller som alternativer. Ved alle injeksjoner vil dyrene være anestesert med isofluran. Ved alle prosesser som involverer anestesi/sedasjon vil dyret ligge på oppvarmet underlag slik at kroppstemperaturen er stabil, respirasjonen overvåkes visuelt og det tilstrebes at rottenes homeostase opprettholdes underveis. I tiden mellom intervensjoner vil de få oppholde seg i sine vante omgivelser sammen med de andre rottene i buret, med kontrollert miljø og miljøberikelse som er standard ved Avdeling for Komparativ Medisin, det vil si strø, redemateriale og skjulested samt fri tilgang på mat og vann. Dyrene overvåkes regelmessig ved bruk av scoreskjema for å overvåke allmenntilstand. Ved symptomer på smerte kan smertelindring gis og det er satt en rekke humane endepunkter slik at dyrene avlives dersom disse nås
Vi ønsker å benytte morfin som smertebehandling i forbindelse med ip-injeksjonene, fordi stoffene gir smerter i buken ved injeksjon.