Betydningen av ER-stress for utvikling av bukspyttkjertelkreft
1 Formål.
Kreft i bukspyttkjertelen er en relativt vanlig og svært dødelig kreftform. Det har ikke vært noen markerte fremskritt i behandlingen av denne krefttypen de siste tiårene, og det er dermed et stort behov for kunnskap som bedrer forebygging, diagnostikk og terapi. I nesten alle tilfeller av bukspyttkjertelkreft ser man mutasjoner i genet Kras. Dette genet står derfor sentralt i kreftutviklingen, men Kras-mutasjon er ikke alene tilstrekkelig for at kreftsykdom oppstår. Andre mutasjoner eller miljøpåvirkninger er nødvendig.
Et prosjekt der vi tester effekten av endoplasmatisk retikulum-stress i en musemodell med Kras mutasjon er godkjent for perioden oktober 2020 – desember 2023. Vi jobber nå med å analysere data fra denne studien. I mellomtiden ønsker vi å utvide antall mus for vedlikehold av de ulike musestammene som inngår i prosjektet.
2 Skadevirkninger.
Det forventes ingen belastning på musene ved vedlikeholdsavl av stammene. Det er først når de ulike stammene krysses for å få eksperimentelle dyr at belastninger kan oppstå.
3 Forventet nytteverdi.
Vedlikeholdsavl er nødvendig for å bevare musestammene for videre forskning.
4 Antall dyr og art.
Det vil bli benyttet inntil 858 dyr for å opprettholde musestammene.
5 Hvordan etterleve 3R.
«Erstatning»: Utvikling av kreft i mennesker er en svært kompleks prosess hvor bare bruddstykker kan studeres i cellekulturer. Betingelsene for utvikling av kreft i bukspyttkjertelen kan heller ikke gjenskapes på en tilfredsstillende måte i lavere dyrearter pga. vesentlige forskjeller i anatomi, immunsystem, mikromiljø, proteinuttrykk og metabolisme. Mus er derfor generelt et uvurderlig modellsystem i studier av kreft. KC-musen representerer et stort gjennombrudd for eksperimentelle studier av kreft i bukspyttkjertelen da denne modellen i samvirke med andre mutasjoner eller miljøpåvirkninger utvikler en kreftsykdom svært lik den man ser hos mennesket.
«Reduksjon»: Vi vil tilstrebe en effektiv avl og god planlegging vedrørende bruken av avkom slik at vi benytter et minimum av avlsdyr.
«Raffinering»: Forskningsgruppen besitter som helhet stor erfaring med musemodeller. Plan for vedlikehold av avl er også utarbeidet i samarbeid med dyktige medarbeidere ved Dyreavdelingen, Universitetet i Bergen.
Kreft i bukspyttkjertelen er en relativt vanlig og svært dødelig kreftform. Det har ikke vært noen markerte fremskritt i behandlingen av denne krefttypen de siste tiårene, og det er dermed et stort behov for kunnskap som bedrer forebygging, diagnostikk og terapi. I nesten alle tilfeller av bukspyttkjertelkreft ser man mutasjoner i genet Kras. Dette genet står derfor sentralt i kreftutviklingen, men Kras-mutasjon er ikke alene tilstrekkelig for at kreftsykdom oppstår. Andre mutasjoner eller miljøpåvirkninger er nødvendig.
Et prosjekt der vi tester effekten av endoplasmatisk retikulum-stress i en musemodell med Kras mutasjon er godkjent for perioden oktober 2020 – desember 2023. Vi jobber nå med å analysere data fra denne studien. I mellomtiden ønsker vi å utvide antall mus for vedlikehold av de ulike musestammene som inngår i prosjektet.
2 Skadevirkninger.
Det forventes ingen belastning på musene ved vedlikeholdsavl av stammene. Det er først når de ulike stammene krysses for å få eksperimentelle dyr at belastninger kan oppstå.
3 Forventet nytteverdi.
Vedlikeholdsavl er nødvendig for å bevare musestammene for videre forskning.
4 Antall dyr og art.
Det vil bli benyttet inntil 858 dyr for å opprettholde musestammene.
5 Hvordan etterleve 3R.
«Erstatning»: Utvikling av kreft i mennesker er en svært kompleks prosess hvor bare bruddstykker kan studeres i cellekulturer. Betingelsene for utvikling av kreft i bukspyttkjertelen kan heller ikke gjenskapes på en tilfredsstillende måte i lavere dyrearter pga. vesentlige forskjeller i anatomi, immunsystem, mikromiljø, proteinuttrykk og metabolisme. Mus er derfor generelt et uvurderlig modellsystem i studier av kreft. KC-musen representerer et stort gjennombrudd for eksperimentelle studier av kreft i bukspyttkjertelen da denne modellen i samvirke med andre mutasjoner eller miljøpåvirkninger utvikler en kreftsykdom svært lik den man ser hos mennesket.
«Reduksjon»: Vi vil tilstrebe en effektiv avl og god planlegging vedrørende bruken av avkom slik at vi benytter et minimum av avlsdyr.
«Raffinering»: Forskningsgruppen besitter som helhet stor erfaring med musemodeller. Plan for vedlikehold av avl er også utarbeidet i samarbeid med dyktige medarbeidere ved Dyreavdelingen, Universitetet i Bergen.
Begrunnelse for etterevalueringen
Mattilsynet er forpliktet etter regelverket til å etterevaluere alle forsøk som er betydelig belastende for forsøksdyrene.
Etterevaluering
I forsøket har vi vist at en medfødt mutasjon som forekommer hos enkelte personer med diabetes og kronisk pankreatitt, kan påskynde utvikling av bukspyttkjertelkreft. Resultatene vil gjøre det mulig for oss å forstå mer av de tidlige prosessene i utvikling av denne meget alvorlige sykdommen.
Prosjektet har benyttet 1758 dyr. Av disse var 192 eksperimentelle dyr med belastningsgrad som forventet i søknaden.
Vi har justert protokollene i forsøket for å ta hensyn til at det ene driverkonstruktet for KRAS-mutasjon (Pdx1-Cre) gav noen tilleggseffekter i dyrene sammenlignet med driverkonstruktet Ptf1a-Cre.
Prosjektet har benyttet 1758 dyr. Av disse var 192 eksperimentelle dyr med belastningsgrad som forventet i søknaden.
Vi har justert protokollene i forsøket for å ta hensyn til at det ene driverkonstruktet for KRAS-mutasjon (Pdx1-Cre) gav noen tilleggseffekter i dyrene sammenlignet med driverkonstruktet Ptf1a-Cre.