ENPERITO biodistribusjon
Formål
Peritoneale metastaser er en samlebetegnelse på spredning av kreftceller til bukhinnen, oftest med utgangspunkt fra andre organer i og rundt buken. Kreftspredning til bukhinnen er forbundet med dårlige prognoser da det ofte oppdages seint i sykdomsforløpet. ENPERITO er en ny teknologi for lokal levering av cellegift til bukhinnen. Teknologien representerer en tryggere og mer effektiv behandling av peritoneale metastaser. Dette oppnås ved å kapsle cellegiften inn i nanopartikler utviklet av SINTEF. Nanopartiklene er designet for å gi lang oppholdstid av cellegift i buken. I et samarbeid med Radiumhospitalet har vi nylig vist at ENPERITO injisert direkte i bukhulen på mus med peritoneale metastaser resulterte i betydelig økt overlevelse og forlenget levetid sammenlignet med cellegift alene.
Hovedmålet med prosjektet er å utvikle en produktkandidat av ENPERITO og verifisere dens potensiale som en tryggere og mer effektiv behandling av metastaser i buken sammenlignet med standard behandling. I disse forsøkene ønsker vi å kartlegge farmakokinetikk og biodistribusjon av nanopartiklene etter IP injeksjon i mus. Noen få lovende produktkandidater er valgt ut på bakgrunn av grundig in vitro karakterisering. Etterfulgt av biodistribusjonsstudien skal det videre gjøres toksisitetsanalyser, samt mer omfattende effektstudier hos prosjektpartnere.
Skadevirkninger
Vi forventer ikke at nanopartiklene som inijseres vil føre til skadevirkninger hos musene ettersom lignende partikler er grundig karakterisert i tidligere studier. Tiden fra injeksjon til avlivning er relativt kort, og dosen cellegift som benyttes er sammenlignbar med det som har vært brukt i tidligere studier.
Nytteverdi
Forventet nytteverdi er behandlingsmetoder som er tryggere og mer effektive enn eksisterende alternativer for pasienter med peritoneale metastaser.
Antall dyr og art
Det søkes om 188 atymiske nakenmus. Disse får injisert nanopartikler med cellegift IP eller IV. Etter gitte tidspunkter vil det tas blodprøver fra vena saphena, før dyrene avlives og organer tas ut for videre prosessering. Mengde cellegift i de ulike prøvene skal måles ved massespektrometri. Vi ønsker å se på retensjon i bukhinne sammenlignet med fritt medikament eller en tradisjonell IV injeksjon.
3R
Nanopartiklene som skal benyttes er karakterisert i flere tidligere in vitro studier, og kun de mest lovende typene benyttes videre. I denne studien ønsker vi å se på biodistribusjon, noe som er vanskelig uten bruk av dyr. Der det er mulig benyttes in vitro forsøk og andre relevante modeller som alternativer. Ved alle injeksjoner vil dyrene være anestesert med isofluran. Ved alle prosesser som involverer anestesi/sedasjon vil dyret ligge på oppvarmet underlag slik at kroppstemperaturen er stabil, respirasjonen overvåkes visuelt og det tilstrebes at musenes homeostase opprettholdes underveis. I tiden mellom intervensjoner vil de få oppholde seg i sine vante omgivelser sammen med de andre musene i buret, med kontrollert miljø og miljøberikelse som er standard ved Avdeling for Komparativ Medisin, det vil si strø, redemateriale og skjulested samt fri tilgang på mat og vann. Dyrene overvåkes regelmessig ved bruk av scoreskjema for å overvåke allmenntilstand. Ved symptomer på smerte kan smertelindring gis og det er satt en rekke humane endepunkter slik at dyrene avlives dersom disse nås.
Endringssøknad: Vi ønsker å undersøke andre mulige administrasjonsmetoder for nanopartiklene. Vi ønsker derfor å bruke noen av de resterende musene (nakenmus) for å gjøre avbildning i heldyrskanner over tid. Formålet med denne studien er å finne ut om nanopartiklene også kan egne seg til andre former for lokal behandling.
Peritoneale metastaser er en samlebetegnelse på spredning av kreftceller til bukhinnen, oftest med utgangspunkt fra andre organer i og rundt buken. Kreftspredning til bukhinnen er forbundet med dårlige prognoser da det ofte oppdages seint i sykdomsforløpet. ENPERITO er en ny teknologi for lokal levering av cellegift til bukhinnen. Teknologien representerer en tryggere og mer effektiv behandling av peritoneale metastaser. Dette oppnås ved å kapsle cellegiften inn i nanopartikler utviklet av SINTEF. Nanopartiklene er designet for å gi lang oppholdstid av cellegift i buken. I et samarbeid med Radiumhospitalet har vi nylig vist at ENPERITO injisert direkte i bukhulen på mus med peritoneale metastaser resulterte i betydelig økt overlevelse og forlenget levetid sammenlignet med cellegift alene.
Hovedmålet med prosjektet er å utvikle en produktkandidat av ENPERITO og verifisere dens potensiale som en tryggere og mer effektiv behandling av metastaser i buken sammenlignet med standard behandling. I disse forsøkene ønsker vi å kartlegge farmakokinetikk og biodistribusjon av nanopartiklene etter IP injeksjon i mus. Noen få lovende produktkandidater er valgt ut på bakgrunn av grundig in vitro karakterisering. Etterfulgt av biodistribusjonsstudien skal det videre gjøres toksisitetsanalyser, samt mer omfattende effektstudier hos prosjektpartnere.
Skadevirkninger
Vi forventer ikke at nanopartiklene som inijseres vil føre til skadevirkninger hos musene ettersom lignende partikler er grundig karakterisert i tidligere studier. Tiden fra injeksjon til avlivning er relativt kort, og dosen cellegift som benyttes er sammenlignbar med det som har vært brukt i tidligere studier.
Nytteverdi
Forventet nytteverdi er behandlingsmetoder som er tryggere og mer effektive enn eksisterende alternativer for pasienter med peritoneale metastaser.
Antall dyr og art
Det søkes om 188 atymiske nakenmus. Disse får injisert nanopartikler med cellegift IP eller IV. Etter gitte tidspunkter vil det tas blodprøver fra vena saphena, før dyrene avlives og organer tas ut for videre prosessering. Mengde cellegift i de ulike prøvene skal måles ved massespektrometri. Vi ønsker å se på retensjon i bukhinne sammenlignet med fritt medikament eller en tradisjonell IV injeksjon.
3R
Nanopartiklene som skal benyttes er karakterisert i flere tidligere in vitro studier, og kun de mest lovende typene benyttes videre. I denne studien ønsker vi å se på biodistribusjon, noe som er vanskelig uten bruk av dyr. Der det er mulig benyttes in vitro forsøk og andre relevante modeller som alternativer. Ved alle injeksjoner vil dyrene være anestesert med isofluran. Ved alle prosesser som involverer anestesi/sedasjon vil dyret ligge på oppvarmet underlag slik at kroppstemperaturen er stabil, respirasjonen overvåkes visuelt og det tilstrebes at musenes homeostase opprettholdes underveis. I tiden mellom intervensjoner vil de få oppholde seg i sine vante omgivelser sammen med de andre musene i buret, med kontrollert miljø og miljøberikelse som er standard ved Avdeling for Komparativ Medisin, det vil si strø, redemateriale og skjulested samt fri tilgang på mat og vann. Dyrene overvåkes regelmessig ved bruk av scoreskjema for å overvåke allmenntilstand. Ved symptomer på smerte kan smertelindring gis og det er satt en rekke humane endepunkter slik at dyrene avlives dersom disse nås.
Endringssøknad: Vi ønsker å undersøke andre mulige administrasjonsmetoder for nanopartiklene. Vi ønsker derfor å bruke noen av de resterende musene (nakenmus) for å gjøre avbildning i heldyrskanner over tid. Formålet med denne studien er å finne ut om nanopartiklene også kan egne seg til andre former for lokal behandling.