Diettens effekt på dioksin toksisitet undersøkt ved bruk av humanisert Ahr modell
1 Formål
EFSA har nylig vurdert dioksinar og dioksinlignande (dl) PCBar til å vere langt meir toksisk enn tidlegare antatt. Dette er basert på human epidemiologi og dyreforsøk. Dyreforsøka som formar basisen for EFSA sin vurdering vert stort sett utført via gavage eller overføring fra mor til barn. Få studier har undersøkt effekt av ein fullverdig diett på dioksin toksisitet, og færre har sett på kva effekt sjømat i dietten kan ha på dioksin toksisitet.
EFSA har også i sin rapport om dioksin og dlPCB etterlyst ein ny vurdering av Toksisk Ekvivalens Faktorar (TEF). TEF er numeriske faktorar som vert gjeven kvar kongenar innanfor dioksin og dlPCBar, basert på kvar kongenar si evne til å aktivere Ahr reseptor og dermed fremje toksisitet. Desse vert nytta for å vurdere toksisiteten til heile gruppa av dioksin og dlPCB. Nyare studier har synt at den humane AhR responsen kan vere signifikant forskjellig frå effekten hjå andre dyr. Dette gjeld særskilt PCB 126, som har vorte vurdert mindre toksisk humant enn i rotter og mus. PCB 126 er samstundes kongenaren som utgjer størsteparten av sum dioksin og dlPCB i sjømat. I tillegg til PCB 126 har enkelte furanar vorte vurdert som meir toksiske humant enn det TEF tilseier.
Formålet med dette forsøket er å undersøkje kva betydning diett av anten sjømat (laks) eller ein tilsvarende standard musediett kan ha på effekten av TCDD (den mest toksiske av dioksinane). Dette vil vi gjere i ein dyremodell som har fått satt inn humant AhR ved nytte av knock-in teknologi, noko som vil gjere studiet meir humant relevant. I tillegg vil vi inkludere tilsvarande mengder PCB 126 og 123478-HxCDF for å samanlikne effekt av ulike kongenarar der det har vorte stilt spørsmål ved TEF verdiens overførbarhet mellom artar.
2 Skadevirkninger
Utover avlivning, er det ikkje forventa skadevirkningar på dyra. Dosane av TCDD er ikkje forventa å gje kliniske symptom.
3 Forventet nytteverdi
Dette studiet vil gje informasjon om sjømat kan påverke den subletale toksiske mekanismen av TCDD i ein human relevant modell. EFSA har etterlyst meir data vedrørande kvar kongenar sin relative toksisitet i høve til TCDD. Dette forsøket vil gje human relevant data kring kvar kongenar sin relative toksisitet.
4 Antall dyr og art
Det vil bli nytta 80 hannmusi dette forsøket i eit 2X4 fraksjonelt faktorielt design. For å tydelegjgere designet foreligg det eit flytskjema på antal dyr og tidsskjema.
5 Hvordan etterleve 3R
Det vert nytta eit fraksjonelt faktorielt design for å kunne svare opp om det er interaksjonar mellom sjømat og dioksin. Dette designet vil også styrke antal N for kvar hovudfaktor utan å auke antal dyr.
EFSA har nylig vurdert dioksinar og dioksinlignande (dl) PCBar til å vere langt meir toksisk enn tidlegare antatt. Dette er basert på human epidemiologi og dyreforsøk. Dyreforsøka som formar basisen for EFSA sin vurdering vert stort sett utført via gavage eller overføring fra mor til barn. Få studier har undersøkt effekt av ein fullverdig diett på dioksin toksisitet, og færre har sett på kva effekt sjømat i dietten kan ha på dioksin toksisitet.
EFSA har også i sin rapport om dioksin og dlPCB etterlyst ein ny vurdering av Toksisk Ekvivalens Faktorar (TEF). TEF er numeriske faktorar som vert gjeven kvar kongenar innanfor dioksin og dlPCBar, basert på kvar kongenar si evne til å aktivere Ahr reseptor og dermed fremje toksisitet. Desse vert nytta for å vurdere toksisiteten til heile gruppa av dioksin og dlPCB. Nyare studier har synt at den humane AhR responsen kan vere signifikant forskjellig frå effekten hjå andre dyr. Dette gjeld særskilt PCB 126, som har vorte vurdert mindre toksisk humant enn i rotter og mus. PCB 126 er samstundes kongenaren som utgjer størsteparten av sum dioksin og dlPCB i sjømat. I tillegg til PCB 126 har enkelte furanar vorte vurdert som meir toksiske humant enn det TEF tilseier.
Formålet med dette forsøket er å undersøkje kva betydning diett av anten sjømat (laks) eller ein tilsvarende standard musediett kan ha på effekten av TCDD (den mest toksiske av dioksinane). Dette vil vi gjere i ein dyremodell som har fått satt inn humant AhR ved nytte av knock-in teknologi, noko som vil gjere studiet meir humant relevant. I tillegg vil vi inkludere tilsvarande mengder PCB 126 og 123478-HxCDF for å samanlikne effekt av ulike kongenarar der det har vorte stilt spørsmål ved TEF verdiens overførbarhet mellom artar.
2 Skadevirkninger
Utover avlivning, er det ikkje forventa skadevirkningar på dyra. Dosane av TCDD er ikkje forventa å gje kliniske symptom.
3 Forventet nytteverdi
Dette studiet vil gje informasjon om sjømat kan påverke den subletale toksiske mekanismen av TCDD i ein human relevant modell. EFSA har etterlyst meir data vedrørande kvar kongenar sin relative toksisitet i høve til TCDD. Dette forsøket vil gje human relevant data kring kvar kongenar sin relative toksisitet.
4 Antall dyr og art
Det vil bli nytta 80 hannmusi dette forsøket i eit 2X4 fraksjonelt faktorielt design. For å tydelegjgere designet foreligg det eit flytskjema på antal dyr og tidsskjema.
5 Hvordan etterleve 3R
Det vert nytta eit fraksjonelt faktorielt design for å kunne svare opp om det er interaksjonar mellom sjømat og dioksin. Dette designet vil også styrke antal N for kvar hovudfaktor utan å auke antal dyr.