Xenograftmodell for undersøkelse av patogenetiske mekanismer og legemiddel mot antistoffutskillelse
Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) og myelomatose (MM) er uhelbredelige B cellekreftsykdommer med hittil ukjent årsak. Immunologisk trombocytopeni (ITP) er en autoimmun sykdom hvor normale B-celler utskiller skadelige antistoffer mot pasientens egne blodplater. Vi har nylig etablert musemodeller for å studere veksten av normale og maligne B-celler, der cellene vokser i egnede mikromiljøer i lymfoid vev og benmarg. B-celleveksten understøttes av friske celler fra pasientene, og dette støttende mikromiljøet er viktig for B-celledifferensiering og utskillelse av antistoffer. Disse B-celletumorene er veldig forskjellige fra person til person og dette kan antakeligvis rekapitulers i musene, der det speiselt ved myelomatose er stor forskjelli hvor fort kreftcellene deler seg.
1. Formål: Prosjektet fokuserer på å kartlegge om og hvordan en gruppe legemidler kan hemme utskillelsen av antistoff fra B-cellene. Legemidlene er ALK-hemmere som nå benyttes i f.eks lungekreftbehandling. Legemidlene kan også ha betydning for B-cellemaligniteter fordi vi har data på at de også kan blokkerer en tyrosin kinase som er viktig for humane plasmaceller for å utskille store mengder antistoff. Når cellene forhindres fra å skille ut antistoff vil de dø, og dette kan være et nytt teraputisk mål i B-cellemaligniteter og i ITP,
2. Skadevirkninger: Legemidlene er tidligere testet i mus i studier for å hemme andre humane kreftformer, det var da ingen skadevirkninger på musene i de konsentrasjoner som vil bli benyttet. Selve xenograftingen har ved tidligere forsøkl ikke gitt sykelighet, og det er ikke observert tegn på vekttap på mer en 5-10%. På tross av at mus kan få forstørret milt er det ikke sett tegn på funksjonell hypersplenisme (som anemi, blødningstendens). Det er heller ikke sett tegn på graft versus host (ingen inflamasjon i GI-tractus, ingen tydelig hudaffeksjon dvs. ingen hevelse, arrdannelse, hudtap, kløende adferd).
3. Nytteverdi: Forsøkene har som mål å identifisere nye angrepspunkter i B-cellene, og å teste om ALK-hemmere kan spille en rolle ved disse sykdommene. Dette vil være testing for gjenbruk av allerede godkjente medikamenter i andre kreftformer.
4. Antall dyr og art. Vi vil benytte 4000 NSG mus.
5. RRR: Vi har gjennomført en lang rekke in vitro-forsøk som beskriver hvilke faktorer som er relevante for disse forøkene og dette vil dermed betydelig redusert antall mus i hvert forsøk. Tidligere fikk alle mus bestråling, dette er forbedret ved at mus nå heller får lavdose cytostatika som sparer mus for strålebelastning. Vi vil etter hvert forsøk gjøre ny beregning for å se om antall mus i hver gruppe kan reduseres. Vi benytter også samme kontrollgrupper i en sykdomsmodell for å teste flere hemmere samtidig og kan redusere antall mus som trengs i hvert forsøk.
1. Formål: Prosjektet fokuserer på å kartlegge om og hvordan en gruppe legemidler kan hemme utskillelsen av antistoff fra B-cellene. Legemidlene er ALK-hemmere som nå benyttes i f.eks lungekreftbehandling. Legemidlene kan også ha betydning for B-cellemaligniteter fordi vi har data på at de også kan blokkerer en tyrosin kinase som er viktig for humane plasmaceller for å utskille store mengder antistoff. Når cellene forhindres fra å skille ut antistoff vil de dø, og dette kan være et nytt teraputisk mål i B-cellemaligniteter og i ITP,
2. Skadevirkninger: Legemidlene er tidligere testet i mus i studier for å hemme andre humane kreftformer, det var da ingen skadevirkninger på musene i de konsentrasjoner som vil bli benyttet. Selve xenograftingen har ved tidligere forsøkl ikke gitt sykelighet, og det er ikke observert tegn på vekttap på mer en 5-10%. På tross av at mus kan få forstørret milt er det ikke sett tegn på funksjonell hypersplenisme (som anemi, blødningstendens). Det er heller ikke sett tegn på graft versus host (ingen inflamasjon i GI-tractus, ingen tydelig hudaffeksjon dvs. ingen hevelse, arrdannelse, hudtap, kløende adferd).
3. Nytteverdi: Forsøkene har som mål å identifisere nye angrepspunkter i B-cellene, og å teste om ALK-hemmere kan spille en rolle ved disse sykdommene. Dette vil være testing for gjenbruk av allerede godkjente medikamenter i andre kreftformer.
4. Antall dyr og art. Vi vil benytte 4000 NSG mus.
5. RRR: Vi har gjennomført en lang rekke in vitro-forsøk som beskriver hvilke faktorer som er relevante for disse forøkene og dette vil dermed betydelig redusert antall mus i hvert forsøk. Tidligere fikk alle mus bestråling, dette er forbedret ved at mus nå heller får lavdose cytostatika som sparer mus for strålebelastning. Vi vil etter hvert forsøk gjøre ny beregning for å se om antall mus i hver gruppe kan reduseres. Vi benytter også samme kontrollgrupper i en sykdomsmodell for å teste flere hemmere samtidig og kan redusere antall mus som trengs i hvert forsøk.