Betydningen av revmatoid arthritt på hjerteinfarktutbredelse -og remodellering
1 Formål
Både revmatoid arthritt (RA) og hjerte -og karsykdommer er hyppigt forekommende sykdommer. RA øker risiko for hjerte -og karsykdom, herunder hjertesvikt, og dødligheten av samtidig RA og hjertesvikt er betydelig høyere enn ved hjertesvikt alene. Kunnskap om samspillet mellom RA og hjerte -og karsykdommer stammer utelukkende fra epidemiologiske studier og mindre prospektive observasjonsstudier. Slike studier kan ikke brukes til å forstå sykdomsmekanismene som ligger bak sammspillet mellom disse to sykdommene.
2 Skadevirkninger
Moderate. Selve modellen for RA gir hevelse til en underekstremitet og derav innskrenket bevegelighet isolert til denne ekstremiteten. Vi har allerede gjennomført deler av FOTS søknad id 14385 og har derfor erfaring med denne modellen. Basert på denne erfaringen og objektiv daglig observasjon med skoreskjema har vi nedskalert antatt skadevirkning i denne søknaden til moderat. Mere spesifikt observerte vi at studiedyr med eksperimentelt utløst RA ikke brukte affisert ekstremitet, men at de utover dette hadde normal adferd, inklusive lek/sosial interaksjon med de andre musene, tilsynelatende uanstrengt tilgang til for/drikke og sogar klatering i bur. Vedr. hjerteinfarkt vil forsøksdyr anesteseres, deretter gis analgesi før induksjon av hjerteinfarkt med eller uten reperfusjon. Analgesi vil gis hver 8. time første døgn. Forsøksdyr vil avlives i dyp anestesi ved uttak av hjertet ved 24 timer eller 7 dager.
3 Forventet nytteverdi
Kunnskap om hvorfor pasienter med RA har økt risiko for hjerte og-karsykdommer, dessuten økt dødlighet av dette, vil ikke kunne besvares med kliniske studier, Resultat av denne studien vil derfor 1) gi informasjon om samtidig RA øker infarktutbredelsen v/ hjerteinfarkt og 2) belyse hvordan samtidig RA påvirker remodelleringen av hjertet etter hjerteinfarkt. Slik kunnskap vil kunne forklare hvorfor RA øker forekomsten av hjertesvikt og hvorfor denne hjertesvikten har en høyere dødlighet.
4 Antall dyr og art
110 Mus, C57Bl/6: 50 mus inngår i iskemi-reperfusjonsprotokoll og 60 mus som inngår i permanent hjerteinfarktgruppe, totalt 110 mus
5 Hvordan etterleve 3R
Det finnes ingen alternative studier uten bruk av forsøksdyr som kan erstatte foreslåtte eksperiment. Hovedhensikten er å studere konsekvensen av den komplekse sirkulatoriske inflammatoriske responsen utløst av RA på infarktutbredelse og infarktremodellering.
A) Den eksperimentelle RA-modellen utgjør en betydelig forbedring sammenlignet med alternative modeller (iht forutsigbarhet av sykdomsfenotype, lav variasjon og individuell belastning).
B) Den murine iskemi-reperfusjonsmodellen (I/R modellen) og musemodellen med permanent ligering av venstre kransåre (like modeller bortsett fra at kransåren i I/R-modellen "deligeres" etter 30 minutter) er gamle kirurgiske modeller som ble betydelig forbedret av kollega og operatør i dette prosjektet (prof. Erhe Gao). Sammenlignet med tradisjonelle teknikker etablerte prof. Gao en mini-invasiv teknikk, med svært lav grad av operativt traume, lav mortalitet og betydelig lavere variabilitet iht forventet hjerteskade Totalt sett betyr dette både behov for færre forsøkdyr enn alternativene og en klar forbedring iht negativ påvirkning på dyrehelsen.
Både revmatoid arthritt (RA) og hjerte -og karsykdommer er hyppigt forekommende sykdommer. RA øker risiko for hjerte -og karsykdom, herunder hjertesvikt, og dødligheten av samtidig RA og hjertesvikt er betydelig høyere enn ved hjertesvikt alene. Kunnskap om samspillet mellom RA og hjerte -og karsykdommer stammer utelukkende fra epidemiologiske studier og mindre prospektive observasjonsstudier. Slike studier kan ikke brukes til å forstå sykdomsmekanismene som ligger bak sammspillet mellom disse to sykdommene.
2 Skadevirkninger
Moderate. Selve modellen for RA gir hevelse til en underekstremitet og derav innskrenket bevegelighet isolert til denne ekstremiteten. Vi har allerede gjennomført deler av FOTS søknad id 14385 og har derfor erfaring med denne modellen. Basert på denne erfaringen og objektiv daglig observasjon med skoreskjema har vi nedskalert antatt skadevirkning i denne søknaden til moderat. Mere spesifikt observerte vi at studiedyr med eksperimentelt utløst RA ikke brukte affisert ekstremitet, men at de utover dette hadde normal adferd, inklusive lek/sosial interaksjon med de andre musene, tilsynelatende uanstrengt tilgang til for/drikke og sogar klatering i bur. Vedr. hjerteinfarkt vil forsøksdyr anesteseres, deretter gis analgesi før induksjon av hjerteinfarkt med eller uten reperfusjon. Analgesi vil gis hver 8. time første døgn. Forsøksdyr vil avlives i dyp anestesi ved uttak av hjertet ved 24 timer eller 7 dager.
3 Forventet nytteverdi
Kunnskap om hvorfor pasienter med RA har økt risiko for hjerte og-karsykdommer, dessuten økt dødlighet av dette, vil ikke kunne besvares med kliniske studier, Resultat av denne studien vil derfor 1) gi informasjon om samtidig RA øker infarktutbredelsen v/ hjerteinfarkt og 2) belyse hvordan samtidig RA påvirker remodelleringen av hjertet etter hjerteinfarkt. Slik kunnskap vil kunne forklare hvorfor RA øker forekomsten av hjertesvikt og hvorfor denne hjertesvikten har en høyere dødlighet.
4 Antall dyr og art
110 Mus, C57Bl/6: 50 mus inngår i iskemi-reperfusjonsprotokoll og 60 mus som inngår i permanent hjerteinfarktgruppe, totalt 110 mus
5 Hvordan etterleve 3R
Det finnes ingen alternative studier uten bruk av forsøksdyr som kan erstatte foreslåtte eksperiment. Hovedhensikten er å studere konsekvensen av den komplekse sirkulatoriske inflammatoriske responsen utløst av RA på infarktutbredelse og infarktremodellering.
A) Den eksperimentelle RA-modellen utgjør en betydelig forbedring sammenlignet med alternative modeller (iht forutsigbarhet av sykdomsfenotype, lav variasjon og individuell belastning).
B) Den murine iskemi-reperfusjonsmodellen (I/R modellen) og musemodellen med permanent ligering av venstre kransåre (like modeller bortsett fra at kransåren i I/R-modellen "deligeres" etter 30 minutter) er gamle kirurgiske modeller som ble betydelig forbedret av kollega og operatør i dette prosjektet (prof. Erhe Gao). Sammenlignet med tradisjonelle teknikker etablerte prof. Gao en mini-invasiv teknikk, med svært lav grad av operativt traume, lav mortalitet og betydelig lavere variabilitet iht forventet hjerteskade Totalt sett betyr dette både behov for færre forsøkdyr enn alternativene og en klar forbedring iht negativ påvirkning på dyrehelsen.