Avlssøknad - C3, CD14 og C3/CD14 knockout mus (copy)
Det medfødte immunforsvaret (engelsk: "innate immune system") er vårt førstelinjeforsvar for eliminasjon av patogener. Gjenkjennelsen av patogenene er basert på patogen-assosierte molekylære mønstre og mønstergjenkjennings-reseptorer som binder disse. Reseptorene i det medfødte immunforsvaret kan også binde mediatorer frigjort fra stressede eller skadde celler, såkalte fare-signaler. Aktivering av det medfødte immunsystemet gir inflammasjon og over tid kan dette få alvorlige patofysiologiske konsekvenser.
I dette prosjektet hypotetiserer vi at komplementaktivering og Toll-like reseptor (TLR) signallering er separate, men interagerende armer av det medfødte immunsystemet som begge er i stand til å fremme inflammasjon og sykdomsutvikling og at kombinert hemming av disse armene er synergistisk og potensielt representerer et nytt behandlingsprinsipp inflammatoriske sykdomstilstander.
Vår hypotese vil bli undersøkt i transgene mus som enten mangler komplementfaktor C3 eller TLR co-faktoren CD14 eller begge mediatorene i eksperimentelle modeller for ulike sykdomstilstander der inflammasjon kan være en sentral patogen komponent.
Det forventes liten skadevirkning på dyrene når de står i avl.
Disse musene har nytteverdi for å kunne teste om dobbelthemming av komplementsystemet og TRL reseptorene kan være et godt behandlingsregime for inflammatoriske sykdommer. Ved positive resultater vil det ikke være langt fra forskning til klinikk siden hemming av disse komponentene allerede er benyttet i klinikk til andre formål.Dette kan gi stor samfunsmessig nytteverdi og minske morbiditet og mortalitet hos flere pasientgrupper.
Det blir benyttet vill type, C3 knock out (KO), CD14 KO og C3/CD14 KO mus. Vanlig stabil avl vil føre til 1 kull per hunn ca hver 3 uke, med et snitt på 3 avlshunner per linje, og et snitt på 6 unger per kull vil dette gi en teoretisk produksjon av 1248 unger over en 4 års periode.
Fra tidligere års avl på FOTSID: 7753 har vi sett at det trengtes mellom 190 og 230 dyr per genotype per år for å opprettholde aktivitet og normal avl. Det er også lagt til rette for en fornying av linjene ila den neste 4 års perioden og det søkes derfor på 950 dyr per linje for å kunne videre opprettholde den samme aktiviteten.
RRR krav:
Det eksisterer ingen cellulære modeller eller andre ex vivo-modeller som fullt ut kan mimikere de komplekse multicellulære og organ-samspillende endringene som skjer i utviklingen av sykdomstilstander der inflammatoriske prosesser er involvert. Tilgangen på farmakologiske agens som blokkerer C3 og CD14 i mus er begrenset og hvis tilgjengelig, ikke egnet til studier som går over lengre tid (dvs. mer enn noen få dager). Vi vil benytte oss av cellemodeller for å belyse problemstillinger, men er avhengig av levende dyr for å adressere våre hypoteser på en god måte.
Vi vil strebe etter effektiv avl og tilstrebe god planlegging av bruk av avkom, slik at vi bruker et minimum av avlsdyr.
Vi vil forholde oss til tiltak for oppstalling og miljøberikelse som er standard ved dyreavdelingen.
I dette prosjektet hypotetiserer vi at komplementaktivering og Toll-like reseptor (TLR) signallering er separate, men interagerende armer av det medfødte immunsystemet som begge er i stand til å fremme inflammasjon og sykdomsutvikling og at kombinert hemming av disse armene er synergistisk og potensielt representerer et nytt behandlingsprinsipp inflammatoriske sykdomstilstander.
Vår hypotese vil bli undersøkt i transgene mus som enten mangler komplementfaktor C3 eller TLR co-faktoren CD14 eller begge mediatorene i eksperimentelle modeller for ulike sykdomstilstander der inflammasjon kan være en sentral patogen komponent.
Det forventes liten skadevirkning på dyrene når de står i avl.
Disse musene har nytteverdi for å kunne teste om dobbelthemming av komplementsystemet og TRL reseptorene kan være et godt behandlingsregime for inflammatoriske sykdommer. Ved positive resultater vil det ikke være langt fra forskning til klinikk siden hemming av disse komponentene allerede er benyttet i klinikk til andre formål.Dette kan gi stor samfunsmessig nytteverdi og minske morbiditet og mortalitet hos flere pasientgrupper.
Det blir benyttet vill type, C3 knock out (KO), CD14 KO og C3/CD14 KO mus. Vanlig stabil avl vil føre til 1 kull per hunn ca hver 3 uke, med et snitt på 3 avlshunner per linje, og et snitt på 6 unger per kull vil dette gi en teoretisk produksjon av 1248 unger over en 4 års periode.
Fra tidligere års avl på FOTSID: 7753 har vi sett at det trengtes mellom 190 og 230 dyr per genotype per år for å opprettholde aktivitet og normal avl. Det er også lagt til rette for en fornying av linjene ila den neste 4 års perioden og det søkes derfor på 950 dyr per linje for å kunne videre opprettholde den samme aktiviteten.
RRR krav:
Det eksisterer ingen cellulære modeller eller andre ex vivo-modeller som fullt ut kan mimikere de komplekse multicellulære og organ-samspillende endringene som skjer i utviklingen av sykdomstilstander der inflammatoriske prosesser er involvert. Tilgangen på farmakologiske agens som blokkerer C3 og CD14 i mus er begrenset og hvis tilgjengelig, ikke egnet til studier som går over lengre tid (dvs. mer enn noen få dager). Vi vil benytte oss av cellemodeller for å belyse problemstillinger, men er avhengig av levende dyr for å adressere våre hypoteser på en god måte.
Vi vil strebe etter effektiv avl og tilstrebe god planlegging av bruk av avkom, slik at vi bruker et minimum av avlsdyr.
Vi vil forholde oss til tiltak for oppstalling og miljøberikelse som er standard ved dyreavdelingen.