Bruk av humaniserte musemodeller med pasientderiverte tumor og immunceller for å muliggjøre relevante pre-kliniske testinger av nye medikamenter
PDXer kan etableres ved å direkte transplantere ferskt tumormateriale i immunsupprimerte mus. PDX-modeller har vist seg å bevare relevant molekylær og biologisk heterogeniteter for pasienttumoren. Det finnes eksempler i litteraturen der ulike lymfomtyper har blitt etablert som PDX og at disse reflekterer pasienttumorens heterogenitet immunfenotypisk, transkripsjonelt og genetisk. Disse modellene kan benyttes i likhet med fase-II kliniske studier, med den store fordelen at pasientens tumorceller kan injiseres i mange dyr som muliggjør direkte sammenlikning av behandlingen med kontrolltumor i samme tumormodell. Fase II-studier vil i 9 av 10 tilfeller feile ved utprøving av nye medikamenter, og testing i PDX-modeller vil kunne medføre en forbedring i hvilke medikamenter som går til testing i pasienter. For å kunne se på immunsystemets bidrag i kreftutvikling og behandling vil vi etablere humaniserte musemodeller der immunceller fra pasienten blir transplantert i musene før tumor transplanteres. Dette betegnes som humaniserte pasientderiverte musemodeller (humaniserte PDXer).
Bakgrunn for eksperimentene er å teste checkpoint inhibitorer i immunresponsive mus med transplantert immunsystem. Vi ønsker også å inkludere andre hemmere sammen med disse sjekkpunktshemmerene basert på data fra in vitro eksperimenter.
Vårt langsiktige mål er å finne nye behandlingsalternativer for lymfompasienter som ikke blir friske av dagens standardbehandlinger. Vi ønsker også å finne ut om disse nye medikamentene og kombinasjoner av ulike medikamenter som hemmer andre/flere cellulære prosesser enn det som i dag benyttes i behandlingen av lymfom kan overkomme resistensproblematikken ved dagens behandlingstilbud.
De forventede uheldige effektene på dyrene vil i hovedsak være relatert til tumorvekst og transplantat mot vert effekt i de humaniserte modellene. Andre uheldige effekter kan også oppstå, som respirasjon av medisinblandingen som følge av per os behandling eller uønskede effekter av hemmerene.
Det vil bli brukt maksimum 720 NSG mus i dette forsøket.
Vi vil bruke så få mus som mulig for å oppnå solide og signifikante resultat og benytter eksisterende kunnskap om tumormodellen og medikamentet for å oppnå dette. Vi vil ikke repetere forsøket dersom vi får klare resultat på første forsøk, selv om dette har vært gjengs måte å validere resultater på tidligere. Dersom vi skal repetere data, vil det være med ulike PDX-modeller som representerer andre pasienter for å undersøke hvorvidt medikamentene har effekt på alle typer av B cellelymfom.
Vi ønsker å forlenge søknaden ett år
Bakgrunn for eksperimentene er å teste checkpoint inhibitorer i immunresponsive mus med transplantert immunsystem. Vi ønsker også å inkludere andre hemmere sammen med disse sjekkpunktshemmerene basert på data fra in vitro eksperimenter.
Vårt langsiktige mål er å finne nye behandlingsalternativer for lymfompasienter som ikke blir friske av dagens standardbehandlinger. Vi ønsker også å finne ut om disse nye medikamentene og kombinasjoner av ulike medikamenter som hemmer andre/flere cellulære prosesser enn det som i dag benyttes i behandlingen av lymfom kan overkomme resistensproblematikken ved dagens behandlingstilbud.
De forventede uheldige effektene på dyrene vil i hovedsak være relatert til tumorvekst og transplantat mot vert effekt i de humaniserte modellene. Andre uheldige effekter kan også oppstå, som respirasjon av medisinblandingen som følge av per os behandling eller uønskede effekter av hemmerene.
Det vil bli brukt maksimum 720 NSG mus i dette forsøket.
Vi vil bruke så få mus som mulig for å oppnå solide og signifikante resultat og benytter eksisterende kunnskap om tumormodellen og medikamentet for å oppnå dette. Vi vil ikke repetere forsøket dersom vi får klare resultat på første forsøk, selv om dette har vært gjengs måte å validere resultater på tidligere. Dersom vi skal repetere data, vil det være med ulike PDX-modeller som representerer andre pasienter for å undersøke hvorvidt medikamentene har effekt på alle typer av B cellelymfom.
Vi ønsker å forlenge søknaden ett år