Caspase-1 hemming i hypoksi-indusert pulmonal hypertensjon
I dette prosjektet ønsker vi å undersøke om man ved hjelp av medikamenter kan hindre utviklingen av økt trykk i lungekretsløpet (pulmonal hypertensjon) forårsaket av mangel på oksygen i kroppens vev. Pasientene med kroniske lungesykdommer, som kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) og lungefibrose, kan utvikle økt trykk i lungekretsløpet, og for denne gruppen finnes det begrenset medikamentell behandling.
I tidligere forsøk har vi sett at immunforsvaret spiller en rolle i utviklingen av denne sykdommen. Vi har også funnet viktige proteiner som bidrar til utvikling av økt trykk i lungekretsløpet ved mangel på oksygen. Vi ønsker nå å hemme disse proteinene, for å undersøke om det kan begrense sykdomsutviklingen.
To av de viktige proteinene er IL-18 og IL-1beta som har vist seg å være forhøyet i blod hos pasienter med KOLS. Man har sett at mengden av IL-18 samsvarer med sykdommens alvorlighetsgrad. Forstadier av IL-18 og IL-1beta omdannes til aktive proteiner ved hjelp av proteinet caspase-1. Caspase-1 er et enzym som aktiveres av forskjellige faresignaler i kroppen, som høyt blodsukker og mangel på oksygen, og det er en del av det medfødte immunforsvaret.
Studiene vil bli gjort på mus. Forsøk med mangel på oksygen vil føre til økt trykk i lungekretsløpet hos musene. Vi har tidligere gjort slike forsøk med mus som mangler genet for caspase-1 (FDU 15668). Til denne studien vil vi benytte totalt 1032 hanner i alderen 8-12 uker til alle forsøkene. Vi bruker så få dyr som mulig i hvert av forsøkene. Vi har allerede erfaring med hvor mange dyr vi kan behøve for å få tilstrekkelige målinger og man bruker derfor det minste antallet vi trenger for å få gode nok data. Vi har tidligere erfaring med de aktuelle metodene. Målinger av trykk i høyre og venstre hjertekammer er blitt raffinert, og alle trykkmålinger og operasjoner foretas i narkose. Dyret påføres da ingen smerte.
I tidligere forsøk har vi sett at immunforsvaret spiller en rolle i utviklingen av denne sykdommen. Vi har også funnet viktige proteiner som bidrar til utvikling av økt trykk i lungekretsløpet ved mangel på oksygen. Vi ønsker nå å hemme disse proteinene, for å undersøke om det kan begrense sykdomsutviklingen.
To av de viktige proteinene er IL-18 og IL-1beta som har vist seg å være forhøyet i blod hos pasienter med KOLS. Man har sett at mengden av IL-18 samsvarer med sykdommens alvorlighetsgrad. Forstadier av IL-18 og IL-1beta omdannes til aktive proteiner ved hjelp av proteinet caspase-1. Caspase-1 er et enzym som aktiveres av forskjellige faresignaler i kroppen, som høyt blodsukker og mangel på oksygen, og det er en del av det medfødte immunforsvaret.
Studiene vil bli gjort på mus. Forsøk med mangel på oksygen vil føre til økt trykk i lungekretsløpet hos musene. Vi har tidligere gjort slike forsøk med mus som mangler genet for caspase-1 (FDU 15668). Til denne studien vil vi benytte totalt 1032 hanner i alderen 8-12 uker til alle forsøkene. Vi bruker så få dyr som mulig i hvert av forsøkene. Vi har allerede erfaring med hvor mange dyr vi kan behøve for å få tilstrekkelige målinger og man bruker derfor det minste antallet vi trenger for å få gode nok data. Vi har tidligere erfaring med de aktuelle metodene. Målinger av trykk i høyre og venstre hjertekammer er blitt raffinert, og alle trykkmålinger og operasjoner foretas i narkose. Dyret påføres da ingen smerte.