Preklinisk evaluering av eksperimentell behandling for lungefibrose
I. Forsøkets formål: Preklinisk evaluering av terapeutisk effekt av nye eksperimentelle legemidler for behandling av idiopatisk lungefibrose. Idiopatisk lungefibrose er en alvorlig lungesykdom. Selv om det per i dag fins to godkjente legemidler for behandlingenav idiopatisk lungefibrose forhindrer de ikke at sykdommen for de fleste pasienter progredierer. Endestadiet for sykdommen er lungetransplantasjon, som kun er en mulighet for et fåtall av pasientene, eller mer typisk død innen 2-4 år fra diagnosetidspunkt. Den prekliniske modellen består av intratrakeal injeksjon av bleomycin, som fører til en betennelse og påfølgende fibrose i dyrenes lunger. Bleomycin er en kreftmedisin i klinisk bruk som er toksisk for lungene, spesielt ved direkte intratrakeal injeksjon.
II. Forventede skadevirkninger på dyrene: Betydelig belastende. Det er ikke forventet smerte hos dyrene, men derimot medfører modellen betydelig svekkelse av dyrenes velvære ( tydelig som vekttap), slik en også ser for pasientene som lider av idiopatisk lungefibrose.
III. Forventet vitenskapelige eller samfunnsmessig nytteverdi: Vi planlegger å teste ut et et helt nytt prinsipp for behandlingen av idiopatisk lungefibrose. På bakgrunn av over 10 års forskning på en sentral faktor, X, i utviklingen lungefibrose har vi utviklet en ny gruppe legemidler, Y, som in vitro har egenskaper som gir grunn til å gå videre til en in vivo evaluering av det terapeutiske potensialet for denne gruppen legemidler. Skulle forsøkene omfattet av denne søknaden vise seg at det også er effekt av legemidlene in vivo vil vi i samarbeid med technology-transfer office (TTO) ved OUS/UiO gå videre med prosjektet med mål om å starte kliniske studier. Som beskrevet over er idiopatisk lungefibrose en meget alvorlig tilstand og nye behandlingsalternativer for denne gruppen pasienter vil være av meget stor samfunnsmessig nytteverdi. Videre vil legemidlene, Y, potensielt også kunne ha effekt i andre fibrotisk sykdommer, f.eks. kronisk nyresykdom, noe som også øker den potensielle samfunnsnytten. Ettersom vi planlegger å undersøke effekten av legemidler med en ny virkningsmekanisme vil også den vitenskapelige nytteverdien være stor.
IV. Antall dyr og dyreart: 347 mus
V. Hvordan kravene til 3R skal etterleves: Da vi allerede har evaluert effekten av de nye legemidlene in vitro er det nå kun in vivo modeller som kan utfylle det neste steget for evalueringen av det terapeutiske potensialet for de nye legemidlene. Den aktuelle dyremodellen har tidligere predikert klinisk effekt av de legemidlene som per idag benyttes i behandlingen av idiopatisk lungefibrose, således er det allerede vist at den predikerer klinisk effekt. For å redusere antall dyr har vi studert litteraturen nøye for å kunne estimere varisjonen i modellen basert på publiserte arbeider fra flere grupper. Den aktuelle modellen, intratrakeal injeksjon av bleomycin vil bli gjort ved intubasjon av anesteserte mus, noe som i seg selv en forbeddret versjon av tidligere bleomycin-induserte lungefibrose modeller, som enten benyttet intraperitoneal injeksjon (mer systemiske effekter) eller trakeotomi (kirurgisk inngrep som i seg selv var belastende). Personene som skal stå for den praktiske håndteringen av dyrene har lang erfaring i dyreforsøk.
II. Forventede skadevirkninger på dyrene: Betydelig belastende. Det er ikke forventet smerte hos dyrene, men derimot medfører modellen betydelig svekkelse av dyrenes velvære ( tydelig som vekttap), slik en også ser for pasientene som lider av idiopatisk lungefibrose.
III. Forventet vitenskapelige eller samfunnsmessig nytteverdi: Vi planlegger å teste ut et et helt nytt prinsipp for behandlingen av idiopatisk lungefibrose. På bakgrunn av over 10 års forskning på en sentral faktor, X, i utviklingen lungefibrose har vi utviklet en ny gruppe legemidler, Y, som in vitro har egenskaper som gir grunn til å gå videre til en in vivo evaluering av det terapeutiske potensialet for denne gruppen legemidler. Skulle forsøkene omfattet av denne søknaden vise seg at det også er effekt av legemidlene in vivo vil vi i samarbeid med technology-transfer office (TTO) ved OUS/UiO gå videre med prosjektet med mål om å starte kliniske studier. Som beskrevet over er idiopatisk lungefibrose en meget alvorlig tilstand og nye behandlingsalternativer for denne gruppen pasienter vil være av meget stor samfunnsmessig nytteverdi. Videre vil legemidlene, Y, potensielt også kunne ha effekt i andre fibrotisk sykdommer, f.eks. kronisk nyresykdom, noe som også øker den potensielle samfunnsnytten. Ettersom vi planlegger å undersøke effekten av legemidler med en ny virkningsmekanisme vil også den vitenskapelige nytteverdien være stor.
IV. Antall dyr og dyreart: 347 mus
V. Hvordan kravene til 3R skal etterleves: Da vi allerede har evaluert effekten av de nye legemidlene in vitro er det nå kun in vivo modeller som kan utfylle det neste steget for evalueringen av det terapeutiske potensialet for de nye legemidlene. Den aktuelle dyremodellen har tidligere predikert klinisk effekt av de legemidlene som per idag benyttes i behandlingen av idiopatisk lungefibrose, således er det allerede vist at den predikerer klinisk effekt. For å redusere antall dyr har vi studert litteraturen nøye for å kunne estimere varisjonen i modellen basert på publiserte arbeider fra flere grupper. Den aktuelle modellen, intratrakeal injeksjon av bleomycin vil bli gjort ved intubasjon av anesteserte mus, noe som i seg selv en forbeddret versjon av tidligere bleomycin-induserte lungefibrose modeller, som enten benyttet intraperitoneal injeksjon (mer systemiske effekter) eller trakeotomi (kirurgisk inngrep som i seg selv var belastende). Personene som skal stå for den praktiske håndteringen av dyrene har lang erfaring i dyreforsøk.
Etterevaluering
Forsøket klassifiseres som betydelig belastende, jf. forsøksdyrforskriften vedlegg B.
Det er ikke forventet at musene vil oppleve smerte, men lungefibrosen vil føre til betydelig nedsatt velvære, pustebesvær og vekttap.
Forsøket skal etterevalueres, jf. instruks om Mattilsynets forvaltning av forsøksdyrforskriften § 13.
Det er ikke forventet at musene vil oppleve smerte, men lungefibrosen vil føre til betydelig nedsatt velvære, pustebesvær og vekttap.
Forsøket skal etterevalueres, jf. instruks om Mattilsynets forvaltning av forsøksdyrforskriften § 13.
Begrunnelse for etterevalueringen
Formålet med dette forsøket har vært å evaluere den terapeutiske effekten av nye, eksperimentelle legemidler for behandling av idiopatisk lungefibrose. De aktuelle legemiddelkandidatene har i in vitro-forsøk vist effekt mot en faktor som er sentral ved utvikling av fibrose i flere organer.
Det ble gitt tillatelse til å bruke 347 mus i forsøk med etablering av lungefibrose ved bruk av Bleomycin, administrasjon av legemidler og overvåking av sykdomsutvikling.
Forsøket ga tilstrekkelig informasjon tidligere enn ventet (det gikk bedre enn forventet), og det var derfor tilstrekkelig å bruke 191 mus.
Hypotesen om legemiddelkandidatenes effekt på utvikling av lungefibrose ble testet, og forskergruppen oppnådde formålet med forsøket. Legemiddelkandidatene er utlisensiert for videre utvikling.
Belastningen av Bleomycin-administrering er betydelig, men inntitrering av dosen ga en lavere belastning for de fleste musene i forsøket.
Under inntitrering av dosen var det noen mus (‹5) som måtte avlives fordi de nådde humant endepunkt.
Forsøksansvarlig angir at inntitrering av Bleomycin-dosen med evaluering av primærendepunkt er viktig for å kunne designe konklusive studier og redusere unødig belastning av et større antall dyr.
Erfaringen fra forsøket tilsier at dette bør gjøres for hver ny batch med Bleomycin og hver endring i musestamme.
Modellen er en av flere, og er fremdeles hensiktsmessig på rett punkt i utviklingen av nye legemiddelkandidater for lungefibrose.
Imidlertid har forskergruppen erfart at variasjonen i modellen er stor, og forsøksansvarlig angir at de for senere studier ville vurdert flere dyr for å sørge for konklusive resultater.
Forsøkets prosedyrer krever øvelse, og dette bør det tas hensyn til hvis nye medarbeidere skal utføre dem.
Forsøksansvarlig angir at overvåkingen av dyrene i forsøket var tilstrekkelig, siden både vekttap og andre kliniske tegn utviklet seg gradvis.
Humane endepunkter fungerte etter hensikten, men tap av kroppsvekt var det viktigste kriteriet, noe som kunne vært enda tydeligere.
Det ble gitt tillatelse til å bruke 347 mus i forsøk med etablering av lungefibrose ved bruk av Bleomycin, administrasjon av legemidler og overvåking av sykdomsutvikling.
Forsøket ga tilstrekkelig informasjon tidligere enn ventet (det gikk bedre enn forventet), og det var derfor tilstrekkelig å bruke 191 mus.
Hypotesen om legemiddelkandidatenes effekt på utvikling av lungefibrose ble testet, og forskergruppen oppnådde formålet med forsøket. Legemiddelkandidatene er utlisensiert for videre utvikling.
Belastningen av Bleomycin-administrering er betydelig, men inntitrering av dosen ga en lavere belastning for de fleste musene i forsøket.
Under inntitrering av dosen var det noen mus (‹5) som måtte avlives fordi de nådde humant endepunkt.
Forsøksansvarlig angir at inntitrering av Bleomycin-dosen med evaluering av primærendepunkt er viktig for å kunne designe konklusive studier og redusere unødig belastning av et større antall dyr.
Erfaringen fra forsøket tilsier at dette bør gjøres for hver ny batch med Bleomycin og hver endring i musestamme.
Modellen er en av flere, og er fremdeles hensiktsmessig på rett punkt i utviklingen av nye legemiddelkandidater for lungefibrose.
Imidlertid har forskergruppen erfart at variasjonen i modellen er stor, og forsøksansvarlig angir at de for senere studier ville vurdert flere dyr for å sørge for konklusive resultater.
Forsøkets prosedyrer krever øvelse, og dette bør det tas hensyn til hvis nye medarbeidere skal utføre dem.
Forsøksansvarlig angir at overvåkingen av dyrene i forsøket var tilstrekkelig, siden både vekttap og andre kliniske tegn utviklet seg gradvis.
Humane endepunkter fungerte etter hensikten, men tap av kroppsvekt var det viktigste kriteriet, noe som kunne vært enda tydeligere.