Molekylære mekanismer ved normal og patologisk blodcelleutvikling
Formålet er å studere molekylære mekanismer som påvirker normal og patologisk utvikling av blodceller. Blodcelleutvikling er ikke mulig å oppnå i cellekultur, da det krever komplekse (og foreløpig ukjente) interaksjoner mellom de umodne blodcellene (på ulike stadier av utviklingen) og omgivelsene (mikromiljøet). Dette kan kun oppnås in vivo, og mus er en vel-etablert dyremodell for blodutvikling, blodkreft og immunologi.
Leukemi er kreft i umodne blodceller som oppstår under blodcelleutvikling i beinmarg og milt. Leukemi kan oppstå ved genetiske endringer (translokasjoner eller mutasjoner) som fører til aktivering av proto-onkogener og inaktivering av tumor suppressor gener.
Forsøkets formål: I denne søknaden ønsker vi å studere rollene til spesifikke gener i normal og malign blodcelleutvikling, inkludert leukemi.
Forventede skadevirkninger på dyrene: Basert på tidligere studier med disse dyrestammene forventes ingen helseproblemer i innesluttet miljø for kontrollgruppene. Ett av formålene med studien er å undersøke om mutasjon av et tumor suppressor gen i kombinasjon med et onkogen vil være tilstrekkelig for utvikling av spontan leukemi. Vi forenter dermed at det er en mulighet for utvikling av spontan leukemi (klinisk: blodcellekreft) med moderat belastningsgrad i denne eksperimentelle gruppen.
Forventet vitenskapelig eller samfunnsmessig nytteverdi: Disse forsøkene vil studere mutasjoner i gener som er kjent å være viktige i normal blodcelleutvikling, immunforsvar, og involvert i human leukemi som tumor suppressor gener eller onkogener, og representerer derfor viktige modeller for studier av blodcelleutvikling og leukemi. Disse dyrene vil benyttes til forsøk som kan klargjøre funksjonelle bidrag fra bestemte mutasjoner fra human leukemi og muliggjøre in vivo forsøk for å forstå mekanismene og samspillet mellom disse genene i normal utvikling og leukemi. Dette vil også kunne benyttes som en modell for å finne og teste ut potensielle nye behandlinger.
Typer og antall dyr: Disse forsøkene vil benytte mutante musestammer med kombinasjon av stabile (germline) og regulerbare (conditional, cre-dependent) mutasjoner i kjente tumor suppressor gener, onkogener, immunregulerende gener, samt humane translokasjoner. Celletype-spesifikk delesjon/mutasjon eller aktivering av onkogen vil drives av transgene musestammer som uttrykker cre-enzymet i de aktuelle umodne blodcellene. Det søkes om 2020 dyr for å få nok dyr til å utføre planlagte forsøk, som inkluderer overlevelses-studie, mekanistiske studier og kinetiske analyser over tid (som beskrevet ellers i søknaden).
Erstatning, reduksjon og forbedring: Blodcelleutvikling skjer i beinmargen og kan ikke modelleres in vitro. Leukemi er blodkreft som oppstår i umodne blodceller på ulike stadier av blodcelleutviklingen i beinmargen. Denne prosessen krever, og blir påvirket av, komplekse interaksjoner mellom de umodne blodcellene (på ulike stadier av utviklingen, og som leukemi celler) og omgivelsene (mikromiljøet). Dette kan kun oppnås og studeres in vivo, og mus er en vel-etablert dyremodell for leukemi. Vi vil redusere antall dyr ved å benytte avlsstrategier der søsken (fra samme kull som de med eksperimentell genotype) blir benyttet i kontroll grupper, og basere antall dyr på publiserte data og egne erfaringer. Videre utfører vi også in vitro forsøk for å kartlegge og undersøke mekanismer og definere spesifikke mål for in vivo forsøkene, for derved å kunne forbedre kunnskapen og redusere antall dyr for senere in vivo forsøk.
Leukemi er kreft i umodne blodceller som oppstår under blodcelleutvikling i beinmarg og milt. Leukemi kan oppstå ved genetiske endringer (translokasjoner eller mutasjoner) som fører til aktivering av proto-onkogener og inaktivering av tumor suppressor gener.
Forsøkets formål: I denne søknaden ønsker vi å studere rollene til spesifikke gener i normal og malign blodcelleutvikling, inkludert leukemi.
Forventede skadevirkninger på dyrene: Basert på tidligere studier med disse dyrestammene forventes ingen helseproblemer i innesluttet miljø for kontrollgruppene. Ett av formålene med studien er å undersøke om mutasjon av et tumor suppressor gen i kombinasjon med et onkogen vil være tilstrekkelig for utvikling av spontan leukemi. Vi forenter dermed at det er en mulighet for utvikling av spontan leukemi (klinisk: blodcellekreft) med moderat belastningsgrad i denne eksperimentelle gruppen.
Forventet vitenskapelig eller samfunnsmessig nytteverdi: Disse forsøkene vil studere mutasjoner i gener som er kjent å være viktige i normal blodcelleutvikling, immunforsvar, og involvert i human leukemi som tumor suppressor gener eller onkogener, og representerer derfor viktige modeller for studier av blodcelleutvikling og leukemi. Disse dyrene vil benyttes til forsøk som kan klargjøre funksjonelle bidrag fra bestemte mutasjoner fra human leukemi og muliggjøre in vivo forsøk for å forstå mekanismene og samspillet mellom disse genene i normal utvikling og leukemi. Dette vil også kunne benyttes som en modell for å finne og teste ut potensielle nye behandlinger.
Typer og antall dyr: Disse forsøkene vil benytte mutante musestammer med kombinasjon av stabile (germline) og regulerbare (conditional, cre-dependent) mutasjoner i kjente tumor suppressor gener, onkogener, immunregulerende gener, samt humane translokasjoner. Celletype-spesifikk delesjon/mutasjon eller aktivering av onkogen vil drives av transgene musestammer som uttrykker cre-enzymet i de aktuelle umodne blodcellene. Det søkes om 2020 dyr for å få nok dyr til å utføre planlagte forsøk, som inkluderer overlevelses-studie, mekanistiske studier og kinetiske analyser over tid (som beskrevet ellers i søknaden).
Erstatning, reduksjon og forbedring: Blodcelleutvikling skjer i beinmargen og kan ikke modelleres in vitro. Leukemi er blodkreft som oppstår i umodne blodceller på ulike stadier av blodcelleutviklingen i beinmargen. Denne prosessen krever, og blir påvirket av, komplekse interaksjoner mellom de umodne blodcellene (på ulike stadier av utviklingen, og som leukemi celler) og omgivelsene (mikromiljøet). Dette kan kun oppnås og studeres in vivo, og mus er en vel-etablert dyremodell for leukemi. Vi vil redusere antall dyr ved å benytte avlsstrategier der søsken (fra samme kull som de med eksperimentell genotype) blir benyttet i kontroll grupper, og basere antall dyr på publiserte data og egne erfaringer. Videre utfører vi også in vitro forsøk for å kartlegge og undersøke mekanismer og definere spesifikke mål for in vivo forsøkene, for derved å kunne forbedre kunnskapen og redusere antall dyr for senere in vivo forsøk.