Karakterisering av kinasenes rolle i hepatisk LDLR-uttrykk og plasma kolesterolverdier
Familiær hyperkolesterolemi (FH) er en sykdom karakterisert av forhøyede nivåer av «low-density»
lipoproteinkolesterol (LDL-C). Denne tilstanden er hovedårsaken til utvikling av koronar hjertesykdom (CHD), den ledende dødsårsak for både menn og kvinner i den vestlige verden. Reduksjon av plasma LDL-C konsentrasjonenhos hyperkolesterolemipasienter er vist å redusere morbiditet og mortalitet av CHD. Plasma-LDL-C bindes til LDLreseptoren (LDLR) på overflaten av hepatocytter, og disse medierer cellulært opptak av LDL-C og derigjennom reduksjon av LDL-C-konsentrasjonen i blod. Det er vist å være et inverst forhold mellom antall hepatiske LDLR og
plasmanivå av LDL-C. Gjennom bruk av hepatocyttcellekulturer har vi funnet at hemming av visse kinaser fører til en betydelig økning av uttrykket av LDLR på celleoverflaten, og videre til økt cellulært LDL-C-opptak med påfølgende fall av LDL-C-konsentrasjon i vekstmediet. Disse resultatene vitner om et potensiale i å benytte hemmingen av disse kinasene som en ny og lovende kolesterolsenkende terapeutisk tilnærming. For å kunne kartlegge det terapeutiske potensialet nærmere, ønsker vi nå å benytte en dyremodell for å undersøke hvorvidt hemming av disse kinasene medfører kolesterolsenkende effekter in vivo.
lipoproteinkolesterol (LDL-C). Denne tilstanden er hovedårsaken til utvikling av koronar hjertesykdom (CHD), den ledende dødsårsak for både menn og kvinner i den vestlige verden. Reduksjon av plasma LDL-C konsentrasjonenhos hyperkolesterolemipasienter er vist å redusere morbiditet og mortalitet av CHD. Plasma-LDL-C bindes til LDLreseptoren (LDLR) på overflaten av hepatocytter, og disse medierer cellulært opptak av LDL-C og derigjennom reduksjon av LDL-C-konsentrasjonen i blod. Det er vist å være et inverst forhold mellom antall hepatiske LDLR og
plasmanivå av LDL-C. Gjennom bruk av hepatocyttcellekulturer har vi funnet at hemming av visse kinaser fører til en betydelig økning av uttrykket av LDLR på celleoverflaten, og videre til økt cellulært LDL-C-opptak med påfølgende fall av LDL-C-konsentrasjon i vekstmediet. Disse resultatene vitner om et potensiale i å benytte hemmingen av disse kinasene som en ny og lovende kolesterolsenkende terapeutisk tilnærming. For å kunne kartlegge det terapeutiske potensialet nærmere, ønsker vi nå å benytte en dyremodell for å undersøke hvorvidt hemming av disse kinasene medfører kolesterolsenkende effekter in vivo.