Karonudib til behandling av lymfom i xenograft musemodell
Karonudib (TH1579) er et medikament som hemmer 8-oxodGTPase, et enzym som fjerner intracellulære oksiderte nukleotider (spesielt 8-oxo-guanin) og dermed hindrer at de inkorporeres i genomet og gir DNA-skade. Kreftceller har et mye høyrere nivå av oksygenradikaler og oksiderte nukleotider. Ved å hemme 8-oxodGTPase induserer man flere oksiderte nukleotider i DNA-molekylet, som igjen kan medføre genomisk ustabilitet og celledød. Karonudib er i utgangspunktet utviklet for bruk sammen med alkylernde cytostatika for å gjøre cellene mer sårbare for cellegiften. Det viser seg at Karonudib alene forårsaker nok genomustabilitet i lymfomcellelinjer in vitro, noe som er en indikasjon på at medikamentet kan fungere som monoterapi. Dette vil vi derfor undersøke i en in vivo xenograft tumormodell med lymfomcellelinjer. Vi har flere cellelinjer som kan være aktuelle å benytte, som representerer ulike lymfomundergrupper og det kan være aktuelt å velge to av disse for å demonstrere medikamentets virkning på tvers av undergrupper av lymfomsykdom.
Vi har gode in vitro data på lymfom cellelinjer der karonudib virker i lave konsentrasjoner. Det er derfor viktig å få medikamentet et sted videre klinikken ved å teste det på xenograft med lymfomceller. For å kunne gå videre med medikamentet i pasienter må man se at det går til tumorlokalisasjon og dreper tumorcellene i en dyremodell uten store bivirkninger.
Vårt langsiktige mål er å kunne avklare om karonudib kan være en effektiv behandling av lymfompasienter. Vi ønsker også å finne ut om denne behandlingen kan overkomme resistensproblematikken ved dagens behandlingstilbud eller om dette kan brukes i førstelinjebehandling av pasienter med lymfom.
De forventede uheldige effektene på dyrene vil i hovedsak være relatert til tumorvekst. Andre uheldige effekter kan også oppstå, som respirasjon av medisinblandingen som følge av per os behandling.
Det vil bli brukt minimum 22, maksimum 88 NSG mus i dette forsøket.
Vi vil bruke færrest mulig mus for å oppnå solide og signifikante resultat og benytter eksisterende kunnskap om tumormodellen og medikamentet for å oppnå dette. Vi vil ikke repetere forsøket dersom vi får signifikante og gode resultater på første forsøk, selv om dette har vært gjengs måte å validere resultater på tidligere. Vi har meget gode in vitro data i tillegg og trenger derfor ikke mange runder med dyreforsøk for å validere disse dataene. Dersom vi skal repetere data, vil det være med en annen cellelinje som representerer en annen type lymfom for å undersøke hvorvidt karonudib har effekt på alle subtyper B cellelymfom
Vi har gode in vitro data på lymfom cellelinjer der karonudib virker i lave konsentrasjoner. Det er derfor viktig å få medikamentet et sted videre klinikken ved å teste det på xenograft med lymfomceller. For å kunne gå videre med medikamentet i pasienter må man se at det går til tumorlokalisasjon og dreper tumorcellene i en dyremodell uten store bivirkninger.
Vårt langsiktige mål er å kunne avklare om karonudib kan være en effektiv behandling av lymfompasienter. Vi ønsker også å finne ut om denne behandlingen kan overkomme resistensproblematikken ved dagens behandlingstilbud eller om dette kan brukes i førstelinjebehandling av pasienter med lymfom.
De forventede uheldige effektene på dyrene vil i hovedsak være relatert til tumorvekst. Andre uheldige effekter kan også oppstå, som respirasjon av medisinblandingen som følge av per os behandling.
Det vil bli brukt minimum 22, maksimum 88 NSG mus i dette forsøket.
Vi vil bruke færrest mulig mus for å oppnå solide og signifikante resultat og benytter eksisterende kunnskap om tumormodellen og medikamentet for å oppnå dette. Vi vil ikke repetere forsøket dersom vi får signifikante og gode resultater på første forsøk, selv om dette har vært gjengs måte å validere resultater på tidligere. Vi har meget gode in vitro data i tillegg og trenger derfor ikke mange runder med dyreforsøk for å validere disse dataene. Dersom vi skal repetere data, vil det være med en annen cellelinje som representerer en annen type lymfom for å undersøke hvorvidt karonudib har effekt på alle subtyper B cellelymfom