Karakterisering av AGC kinasenes rolle i hepatisk LDLR-uttrykk og plasma kolesterolverdier
Familiær hyperkolesterolemi (FH) er en sykdom karakterisert av forhøyede nivåer av «low-density»
lipoproteinkolesterol (LDL-C). Denne tilstanden er hovedårsaken til utvikling av koronar hjertesykdom (CHD), den ledende dødsårsak for både menn og kvinner i den vestlige verden. Reduksjon av plasma LDL-Ckonsentrasjonen hos hyperkolesterolemipasienter er vist å redusere morbiditet og mortalitet av CHD. Plasma-LDL-C bindes til LDL-reseptoren (LDLR) på overflaten av hepatocytter, og disse medierer cellulært opptak av LDL-C og derigjennom reduksjon av LDL-C-konsentrasjonen i blod. Det er vist å være et inverst forhold mellom antall hepatiske LDLR og plasmanivå av LDL-C. Gjennom bruk av hepatocyttcellekulturer har vi funnet at hemming av visse medlemmer av AGC kinase familien fører til en betydelig økning av uttrykket av LDLR på celleoverflaten, og videre til økt cellulært LDL-C-opptak med påfølgende fall av LDL-C-konsentrasjon i vekstmediet. Disse resultatene vitner om et potensiale i å benytte hemmingen av disse kinasene som en ny og lovende kolesterolsenkende terapeutisk tilnærming. For å kunne kartlegge det terapeutiske potensialet nærmere, ønsker vi nå å benytte en dyremodell for å undersøke hvorvidt hemming av disse kinasene medfører kolesterolsenkende effekter in vivo.
lipoproteinkolesterol (LDL-C). Denne tilstanden er hovedårsaken til utvikling av koronar hjertesykdom (CHD), den ledende dødsårsak for både menn og kvinner i den vestlige verden. Reduksjon av plasma LDL-Ckonsentrasjonen hos hyperkolesterolemipasienter er vist å redusere morbiditet og mortalitet av CHD. Plasma-LDL-C bindes til LDL-reseptoren (LDLR) på overflaten av hepatocytter, og disse medierer cellulært opptak av LDL-C og derigjennom reduksjon av LDL-C-konsentrasjonen i blod. Det er vist å være et inverst forhold mellom antall hepatiske LDLR og plasmanivå av LDL-C. Gjennom bruk av hepatocyttcellekulturer har vi funnet at hemming av visse medlemmer av AGC kinase familien fører til en betydelig økning av uttrykket av LDLR på celleoverflaten, og videre til økt cellulært LDL-C-opptak med påfølgende fall av LDL-C-konsentrasjon i vekstmediet. Disse resultatene vitner om et potensiale i å benytte hemmingen av disse kinasene som en ny og lovende kolesterolsenkende terapeutisk tilnærming. For å kunne kartlegge det terapeutiske potensialet nærmere, ønsker vi nå å benytte en dyremodell for å undersøke hvorvidt hemming av disse kinasene medfører kolesterolsenkende effekter in vivo.