Induksjon av munnhulekreft med 4-NQO
Pasienter med munnhulekreft har relativt dårlig 5-års overlevelsesprognose, og det finnes ingen målrettede behandlinger for denne typen kreft. Oppbygningen og sammensetningen av vev og celler rundt en kreftsvulst er vist å påvirke sykdomsutviklingen i ulike kreftformer, og tilstedeværelse av spesielle komponenter i immuninfiltratet– high-endothelial venules (HEV) og tertiary lymphoid structures (TLS) – er forbundet med bedre overlevelse hos pasienter med munnhulekreft. Formålet med dette prosjektet er å undersøke betydningen av disse strukturene i mikromiljøet under kreftutvikling og faktorer som stimulerer dannelse av disse komponentene. I pilotforsøket vil vi bruke en modell der vi induserer kreftutvikling i munn og svelg hos mus ved å gi karsinogenet 4-nitroquinoline-1-oxide (4NQO) i drikkevannet for å kunne følge utvikling av immuninfiltratet og dannelse av TLS/HEV fra tidlige forstadier av kreft til utviklet kreftsykdom. 4NQO kan enten pensles på tunga eller gis i drikkevannet. Å gi 4NQO i drikkevannet har vist å gi høyere forekomst av tumor, og er i tillegg en mer skånsom metode for å indusere munnhulekreft der musene håndteres og dermed stresses mindre. Vi skal ha 20 forsøksmus som får 4NQO i drikkevannet i 16 uker, og 9 kontrollmus som kun får vanlig drikkevann gjennom hele perioden. Musene skal følges opp i 12 uker, og avlives på ulike tidspunkt gjennom tumorforløpet. Det skal tas blodprøver flere ganger i forsøks- og oppfølgingsperioden, samt at det skal gjøres PET-scan av noen av musene for å undersøke tumorbyrden og evt. metastasering. Spredning til andre organer er svært uvanlig i denne modellen, og dersom mus utvikler metastaser blir de avlivet. Munnhulekreft er forbundet med lite symptomer fram til langt framskredet sykdom, noe man tror er med å forklare at sykdommen ofte oppdages sent. Vi skal bruke vekt som markør på velvære, og skal avlive musene dersom de taper mer enn 10% av vekten. Andre humane endepunkt er tegn på nedsatt velværelse som strittende pels og sturing, samt utvikling av sår i munnen. Vi skal kun jobbe med hunn-dyr for å redusere fare for slåssing og skader, og skal oppstalle flere i samme bur for å sikre naturlig sosial atferd. I tidligere studier har vi brukt materiale fra pasienter med munnhulekreft, men for å studere sammensetning av immuninfiltratet og utvikling av HEV/TLS gjennom tumorforløpet er det imidlertid nødvendig å bruke en levende dyr modell. Det finnes ingen in vitro modeller som kan gjenspeile utvikling av munnhulekreft og den komplekse immunresponsen på en realistisk måte. For å oppnå valide vitenskapelige resultater trenger vi minst 6-8 forsøksmus og 3 kontrollmus på hvert tidspunkt. Vi vil også utføre pilotstudien slik at mus fra denne kan inngå i oppfølgingsstudien, dersom piloten er vellykket. I dag har pasienter med munnhulekreft relativt dårlig prognose og det mangler målrettet terapi for denne kreftformen. Vi forventer at pilotstudien, sammen med en større oppfølgingsstudie om piloten er vellykket, skal gi økt forståelse for hvordan ulike komponenter i immunapparatet regulerer tumor utvikling. Dette kan danne grunnlag for utvikling av ny immunmodulerende terapi og bidra til å bedre prognose og livskvalitet for pasienter med munnhulekreft