Karakterisering av MK-2206 og triciribins effekt på hepatisk LDLR-uttrykk og plasma kolesterolverdier
Familiær hyperkolesterolemi (FH) er en sykdom karakterisert av forhøyede nivåer av «low-density»
lipoproteinkolesterol (LDL-C). Denne tilstanden er hovedårsaken til utvikling av koronar hjertesykdom
(CHD), den ledende dødsårsak for både menn og kvinner i den vestlige verden. Reduksjon av plasma LDL-C-konsentrasjonen
hos hyperkolesterolemipasienter er vist å redusere morbiditet og mortalitet av CHD. Plasma-
LDL-C bindes til LDL-reseptoren (LDLR) på overflaten av hepatocytter, og disse medierer cellulært opptak av
LDL-C og derigjennom reduksjon av LDL-C-konsentrasjonen i blod. Det er vist å være et inverst forhold mellom
antall hepatiske LDLR og plasmanivå av LDL-C.
Gjennom bruk av hepatocyttcellekulturer har vi funnet at flere forskjellige Akt-kinasehemmere fører til en
betydelig økning av uttrykket av LDLR på celleoverflaten, og videre til økt cellulært LDL-C-opptak med
påfølgende fall av LDL-C-konsentrasjon i vekstmediet. Disse resultatene vitner om et potensiale i å benytte disse hemmerne, eller alternative måter å regulere deres målkinaser, som en ny og lovende kolesterolsenkende
terapeutisk tilnærming. For å kunne kartlegge det terapeutiske potensialet nærmere, ønsker vi nå å benytte en
dyremodell for å undersøke hvorvidt disse kinasehemmerne også medfører kolesterolsenkende effekter in vivo.
lipoproteinkolesterol (LDL-C). Denne tilstanden er hovedårsaken til utvikling av koronar hjertesykdom
(CHD), den ledende dødsårsak for både menn og kvinner i den vestlige verden. Reduksjon av plasma LDL-C-konsentrasjonen
hos hyperkolesterolemipasienter er vist å redusere morbiditet og mortalitet av CHD. Plasma-
LDL-C bindes til LDL-reseptoren (LDLR) på overflaten av hepatocytter, og disse medierer cellulært opptak av
LDL-C og derigjennom reduksjon av LDL-C-konsentrasjonen i blod. Det er vist å være et inverst forhold mellom
antall hepatiske LDLR og plasmanivå av LDL-C.
Gjennom bruk av hepatocyttcellekulturer har vi funnet at flere forskjellige Akt-kinasehemmere fører til en
betydelig økning av uttrykket av LDLR på celleoverflaten, og videre til økt cellulært LDL-C-opptak med
påfølgende fall av LDL-C-konsentrasjon i vekstmediet. Disse resultatene vitner om et potensiale i å benytte disse hemmerne, eller alternative måter å regulere deres målkinaser, som en ny og lovende kolesterolsenkende
terapeutisk tilnærming. For å kunne kartlegge det terapeutiske potensialet nærmere, ønsker vi nå å benytte en
dyremodell for å undersøke hvorvidt disse kinasehemmerne også medfører kolesterolsenkende effekter in vivo.