The role of glial dysfunction, inflammation, and biomarkers in the pathogenesis of epilepsy.
I Formål: Avdekke mekanismer for epileptogenese (utviklingen av epilepsi) med mål om å identifisere mekanismer som kan være terapeutiske angrepspunkter for fremtidig kausal behandling av epilepsi. Spesifikt ønsker vi å kartlegge rollen til gliacellene i epileptogenesen. Søknaden er en kontinuasjon av tidligere FOTS-søknader (7128, 11327, 14198).
II Forventede skadevirkinger på dyr: Musene vil får et status epilepticus (generalisert krampeanfall, uten bevissthet). Generaliserte epileptiske kramper er ikke i seg selv smertefullt, og det fører jo til amnesi for hendelsen. Musemodellen som skal brukes er utviklet i samarbeid med epilepsiforskningsgruppen på OUS, Rikshospitalet og brukt i tidligere FOTS (f.e 11327, 14198, 7128): Dyp injeksjon av kainat i hjernebarken på mus utløser en trinnvis utvikling av epilepsi (=epileptogenese). Dyrene får først et status epilepticus, så en periode rundt en uke uten anfall før de utvikler spontane epileptiske anfall. Hos noen dyr vil det bli laget et vindu inn i hodetskallet slik at man kan se på relevant hjerneområdet med en spesiell mikroskop som muliggjør visualisering av glia- og nervecelleaktiviteten (som ved FOTS 7128). En annen gruppe dyr kommer til å få implantert EEG transmittere for å se på elektrofysiologisk hjerneaktivitet under epileptogenesen. En ytterligere gruppe med gamle mus vil sammenlignes med unge mus. Totalbelastningen for dyrene er å betrakte som moderat.
III Forventet vitenskapelige eller samfunnsmessig nytteverdi:
Epilepsi er den vanligste nevrologiske tilstanden og rammer rundt 1 av 100. Den gradvise utviklingen av epilepsi (=epileptogenese) begynner lenge før pasienten opplever sitt første anfall. Målet her er å identifisere potensielle biomarkører for utvikling av epilepsi senere i livet samt få bedre kunnskap om basale mekanismer rundt prosessen for å kunne finne angrepspunkter for fremtidig epilepsibehandling.
IV Antall dyr og dyreart: Det søkes om i alt 350 mus fra 4 muselinjer med genetiske modifikasjoner som muliggjør studier av gliacellefunksjon i epileptogenesen.
V 3R: Det aktuelle studiet har som mål å kartlegge de cellulære prosessene som gjør at et vev blir epilepstisk, dvs at det får en tendens til å utvikle epileptisk hjerneaktivitet. De faktorene som spiller inn her kan ikke studeres ved modellering da det er helt ukjent hvilke faktorer som spiller inn i denne gradvise utviklingen. De aktuelle studiene kan heller ikke gjennomføres i reduserte modellsystemer da epileptisk aktivitet innebærer signalering som brer seg gjennom hele hjernen, og faktorer som blodflow, konnektivitet og de homeostatiske mekanismene i hjernevevet er av vesentlig betydning. Å studere mus i generell anestesi vil ha ødeleggende effekt på forskingen, da anestesimidler i stor grad utøver sin effekt ved å påvirke prosessene som direkte bidrar i epileptisk aktivitet (behandling for epileptiske kramper er i ytterste konsekvens narkose). Den aktuelle epilepsimodellen er allerede etablert og søker og medarbeidere har omfattende erfaring med slike studier over mange år. Alle kirurgiske prosedyrer og eksperimenter utføres av grundig trent personell. For registrering av elektrofysiologisk aktivitet, vil musene monitoreres kontinuerlig i sitt eget oppstallingsbur - dette gjør at vi får mye data for hver mus og musen vil i minst mulig grad utsettes for stress.
II Forventede skadevirkinger på dyr: Musene vil får et status epilepticus (generalisert krampeanfall, uten bevissthet). Generaliserte epileptiske kramper er ikke i seg selv smertefullt, og det fører jo til amnesi for hendelsen. Musemodellen som skal brukes er utviklet i samarbeid med epilepsiforskningsgruppen på OUS, Rikshospitalet og brukt i tidligere FOTS (f.e 11327, 14198, 7128): Dyp injeksjon av kainat i hjernebarken på mus utløser en trinnvis utvikling av epilepsi (=epileptogenese). Dyrene får først et status epilepticus, så en periode rundt en uke uten anfall før de utvikler spontane epileptiske anfall. Hos noen dyr vil det bli laget et vindu inn i hodetskallet slik at man kan se på relevant hjerneområdet med en spesiell mikroskop som muliggjør visualisering av glia- og nervecelleaktiviteten (som ved FOTS 7128). En annen gruppe dyr kommer til å få implantert EEG transmittere for å se på elektrofysiologisk hjerneaktivitet under epileptogenesen. En ytterligere gruppe med gamle mus vil sammenlignes med unge mus. Totalbelastningen for dyrene er å betrakte som moderat.
III Forventet vitenskapelige eller samfunnsmessig nytteverdi:
Epilepsi er den vanligste nevrologiske tilstanden og rammer rundt 1 av 100. Den gradvise utviklingen av epilepsi (=epileptogenese) begynner lenge før pasienten opplever sitt første anfall. Målet her er å identifisere potensielle biomarkører for utvikling av epilepsi senere i livet samt få bedre kunnskap om basale mekanismer rundt prosessen for å kunne finne angrepspunkter for fremtidig epilepsibehandling.
IV Antall dyr og dyreart: Det søkes om i alt 350 mus fra 4 muselinjer med genetiske modifikasjoner som muliggjør studier av gliacellefunksjon i epileptogenesen.
V 3R: Det aktuelle studiet har som mål å kartlegge de cellulære prosessene som gjør at et vev blir epilepstisk, dvs at det får en tendens til å utvikle epileptisk hjerneaktivitet. De faktorene som spiller inn her kan ikke studeres ved modellering da det er helt ukjent hvilke faktorer som spiller inn i denne gradvise utviklingen. De aktuelle studiene kan heller ikke gjennomføres i reduserte modellsystemer da epileptisk aktivitet innebærer signalering som brer seg gjennom hele hjernen, og faktorer som blodflow, konnektivitet og de homeostatiske mekanismene i hjernevevet er av vesentlig betydning. Å studere mus i generell anestesi vil ha ødeleggende effekt på forskingen, da anestesimidler i stor grad utøver sin effekt ved å påvirke prosessene som direkte bidrar i epileptisk aktivitet (behandling for epileptiske kramper er i ytterste konsekvens narkose). Den aktuelle epilepsimodellen er allerede etablert og søker og medarbeidere har omfattende erfaring med slike studier over mange år. Alle kirurgiske prosedyrer og eksperimenter utføres av grundig trent personell. For registrering av elektrofysiologisk aktivitet, vil musene monitoreres kontinuerlig i sitt eget oppstallingsbur - dette gjør at vi får mye data for hver mus og musen vil i minst mulig grad utsettes for stress.