Universal influenza vaccines that target dendritic cells for induction of antibodies with strong effector functions.
Målet med prosjektet er å utvikle en universell influensavaksine som kan erstatte sesonginfluensavaksinene, og dermed fjerne behovet for å vaksinere hvert år. Dette ønsker vi å oppnå ved å indusere brede antistoffresponser med sterke effektorfunskjoner.
Et viktig mål for antistoffresponsen mot influensa er overflateproteinet hemagglutinin (HA). Ved å styre responsen mot en mer konservert del av HA (stammen på proteinet) vil man oppnå responser som kan beskytte mot flere varianter av influensa enn ved å styre responsen mot den mer variable delen (hodet). På denne måten oppnår man en bredere respons.
Det å selektivt målstyre antigen til én type antigenpresenterende celler styrer immunresponsen mot Th1 celler og IgG2a antistoff (i mus). Disse IgG2a antistoffene binder seg til aktiverende reseptorer på andre immunceller som så setter i gang beskyttende responser. På denne måten markerer IgG2a antistoff patogener for ødeleggelse. Denne typen antistoff kan gi beskyttelse mot blant annet influensa.
Som et delmål ønsker vi å oppnå en bedre forståelse av hvordan overflatereseptoren Xcr1 bidrar til immunresponsen når vi målstyrer antigen mot dendrittiske celler type 1. Tidligere forsøk har vist at målstyring av antigen mot Xcr1 gir er spesielt effektiv når det gjelder induksjon av Th1 og IgG2a responser. Ved å inkludere mus som mangler Xcr1 reseptoren i prosjektet så kan undersøke om det er ligering av Xcr1 reseptoren i seg selv som bidrar til Th1 responser, eller om det er celletypen vi målstyrer mot som styrer polariseringen.
For å evaluere den beskyttende effekten av antistoffene er det nødvendig å gjennomføre forsøk der noen mus utsettes for influensainfeksjon. Musene vil være under anestesi ved vaksinering for å minimere ubehag og skadevirkninger. Det forventes ikke skadevirkninger etter vaksinering. For å evaluere den beskyttende effekten av vaksinen vil noen mus måtte utsettes for influensainfeksjon. Noen dager etter infeksjon forventes det at disse musene vil begynne å gå ned i vekt og ha noen sykdomssymptomer som noe redusert aktivitet. Dette forløpet forventes å vare i ca 7 dager, inkludert bedringsfasen. Under infeksjonsforsøk vil musene følges daglig og hvis de når gitte parametere for humant endepunkt vil de avlives for å unngå unødig smerte. Forskerne i denne søknaden har god erfaring med metodene inkludert i søknaden og vil til enhver tid jobbe for å holde ubehag og smerte til et minimum.
En universell influensavaksine som gir bred beskyttelse vil kunne erstatte de årlige influensavaksinene. En slik vaksine vil ha stor positiv innvirking på global basis, både helsemessig og økonomisk. Resultater fra dette prosjektet vil danne grunnlaget for videre testing i andre dyremodeller.
Det søkes om å bruke 1282 mus musculus.
Det finnes per i dag ingen alternativ måte for å evaluere immunresponser etter vaksinering enn dyreforsøk. Antall mus i disse forsøkene vil holdes til det absolutte minimum det trengs for å oppnå signifikante data. Vi vil først kartlegge hvilke vaksinasjonsstrategier gir høyest antistoffsvar før vi går videre med de beste strategiene og gjør funksjonelle forsøk in vitro og in vivo. På denne måten unngår vi unødige forsøk. Der et er mulig vil flere spørsmål besvares ved å bruke samme mus, for å unngå unødige forsøk. Vi vil hele tiden vurdere fremgangen i prosjektet med tanke på å redusere antall mus det trengs til et forsøk. Vi vil kvalitetssjekk vaksinene in vitro før de blir brukt in vivo.
Et viktig mål for antistoffresponsen mot influensa er overflateproteinet hemagglutinin (HA). Ved å styre responsen mot en mer konservert del av HA (stammen på proteinet) vil man oppnå responser som kan beskytte mot flere varianter av influensa enn ved å styre responsen mot den mer variable delen (hodet). På denne måten oppnår man en bredere respons.
Det å selektivt målstyre antigen til én type antigenpresenterende celler styrer immunresponsen mot Th1 celler og IgG2a antistoff (i mus). Disse IgG2a antistoffene binder seg til aktiverende reseptorer på andre immunceller som så setter i gang beskyttende responser. På denne måten markerer IgG2a antistoff patogener for ødeleggelse. Denne typen antistoff kan gi beskyttelse mot blant annet influensa.
Som et delmål ønsker vi å oppnå en bedre forståelse av hvordan overflatereseptoren Xcr1 bidrar til immunresponsen når vi målstyrer antigen mot dendrittiske celler type 1. Tidligere forsøk har vist at målstyring av antigen mot Xcr1 gir er spesielt effektiv når det gjelder induksjon av Th1 og IgG2a responser. Ved å inkludere mus som mangler Xcr1 reseptoren i prosjektet så kan undersøke om det er ligering av Xcr1 reseptoren i seg selv som bidrar til Th1 responser, eller om det er celletypen vi målstyrer mot som styrer polariseringen.
For å evaluere den beskyttende effekten av antistoffene er det nødvendig å gjennomføre forsøk der noen mus utsettes for influensainfeksjon. Musene vil være under anestesi ved vaksinering for å minimere ubehag og skadevirkninger. Det forventes ikke skadevirkninger etter vaksinering. For å evaluere den beskyttende effekten av vaksinen vil noen mus måtte utsettes for influensainfeksjon. Noen dager etter infeksjon forventes det at disse musene vil begynne å gå ned i vekt og ha noen sykdomssymptomer som noe redusert aktivitet. Dette forløpet forventes å vare i ca 7 dager, inkludert bedringsfasen. Under infeksjonsforsøk vil musene følges daglig og hvis de når gitte parametere for humant endepunkt vil de avlives for å unngå unødig smerte. Forskerne i denne søknaden har god erfaring med metodene inkludert i søknaden og vil til enhver tid jobbe for å holde ubehag og smerte til et minimum.
En universell influensavaksine som gir bred beskyttelse vil kunne erstatte de årlige influensavaksinene. En slik vaksine vil ha stor positiv innvirking på global basis, både helsemessig og økonomisk. Resultater fra dette prosjektet vil danne grunnlaget for videre testing i andre dyremodeller.
Det søkes om å bruke 1282 mus musculus.
Det finnes per i dag ingen alternativ måte for å evaluere immunresponser etter vaksinering enn dyreforsøk. Antall mus i disse forsøkene vil holdes til det absolutte minimum det trengs for å oppnå signifikante data. Vi vil først kartlegge hvilke vaksinasjonsstrategier gir høyest antistoffsvar før vi går videre med de beste strategiene og gjør funksjonelle forsøk in vitro og in vivo. På denne måten unngår vi unødige forsøk. Der et er mulig vil flere spørsmål besvares ved å bruke samme mus, for å unngå unødige forsøk. Vi vil hele tiden vurdere fremgangen i prosjektet med tanke på å redusere antall mus det trengs til et forsøk. Vi vil kvalitetssjekk vaksinene in vitro før de blir brukt in vivo.